ExplainBind: Explainable Physicochemical Determinants of Protein-Ligand Binding via Non-Covalent Interactions
配列のみから結合可否・結合残基・6種の非共有結合を同時予測する解釈可能フレームワーク (bioRxiv 2026)
🎯 3D構造なしで「どこで・どの力で」結合するかを配列から解き、機構に基づく創薬・酵素工学を可能にする
① 背景と課題

非共有結合（水素結合・塩橋・vdW・疎水・π-π・cation-π）が分子認識を決めるが、その解明には従来3D構造が前提だった。シーケンスベースAIはクロスアテンションで残基-原子対応を学習すると主張してきた。

結合ラベルのみの学習では、強い分類性能でも結合残基特定は BRHR@1 10.6-16.1% と極めて低い
AF3/RoseTTAFold/Chai-1/Boltz-1 等は低RMSDでも立体・静電原理を系統的に破る
学習アテンションが本当の物理的力を捉えているか体系的に未検証だった

→ 幾何学ではなく「化学的接地」を教師に与え、機構解像度を配列から回復する

② 手法の概要: ExplainBind + InteractBind
Frozen encoders + interaction-supervised attentionProtein FASTA-> ESM-2 (frozen)Ligand SELFIES-> SELFormerInteractionModule8-head x-attnClassifierBCE loss6 per-type mapsKL alignground-truth

凍結 ESM-2 / SELFormer の token 埋め込みを 8 ヘッド（6=各相互作用タイプ, 2=結合）クロスアテンションで融合。BCE で結合確率、KL で PDB 由来 per-type 相互作用マップにアテンションを整合。

③ 本研究で示したこと
  • 結合分類の高精度は結合残基局在能力を全く担保しない（先行手法 BRHR@1 ~16% 以下）
  • per-type 相互作用マップでアテンションを教師ありにすると BRHR@1 が 55.6% へ跳躍
  • 未学習標的 ACE で潜在阻害剤を正しく濃縮、親和性層別で効力差を説明
  • 未学習標的 L2HGDH で阻害剤と活性化剤を相互作用プロファイルから前向きに判別
④ 主な結果 (a) ID 結合 AUROC
97.8best base99.3ExplainBindID AUROC (%)
④ 主な結果 (b) 結合残基ヒット率
16.1B@155.6E@123.9B@369.5E@331.4B@574.6E@5Binding Residue Hit Rate (%)
④ 主な結果 (c) ACE 効力層別
1.6910-100nM2.411-10uM5.7>100uMACE interaction L1 |Δ| vs ≤1 nM
④ 主な結果 (d) L2HGDH 前向き
L2HGDH prospective screen3,750 compoundspoolTop-200 (p=1.0->0.3)selectedTop-504 hits |RA|>=25Top-5mean |RA| 22.40
⑤ テイクホームメッセージ
本質は幾何学でなく化学的接地
アテンションを実験由来の相互作用マップに接地すれば配列から機構が回復する
分類と局在は別物
AUROC 飽和でも結合残基は当たらない。本手法は BRHR@1 を 16→56% に
機構の弁別
6 種の非共有結合を区別し、阻害剤 vs 活性化剤を残基レベルで判別
構造フリーで前向き応用
未学習標的でも実験的に修飾因子を濃縮、酵素工学・創薬に直結
先行手法との比較
観点従来 seq ベースExplainBind
3D 構造入力不要だが機構は不可不要・機構まで予測
結合分類 AUROC95.1-97.8%99.3%
結合残基 BRHR@110.6-16.1%55.6%
アテンション教師結合ラベルのみper-type 相互作用マップ KL
非共有結合タイプ区別なし6 種を弁別
本研究のインパクト
  • ホロ構造のない標的でも残基・相互作用タイプを予測でき VS / docking の前段に使える
  • 相互作用タイプ制約を生成分子設計に渡し「狙った結合様式」を誘導できる道筋
  • コード公開 (github.com/ZhaohanM/ExplainBind) + HuggingFace デモで再現容易
Z. Meng, Z. Bai, K. Yuan, ..., H. Xu, J. Loscalzo. ExplainBind: Explainable Physicochemical Determinants of Protein-Ligand Binding via Non-Covalent Interactions. bioRxiv preprint. 2026. https://doi.org/10.64898/2026.03.03.707476