SynPROTAC: Synthesizable PROTAC Design via Synthesis-Constrained Generative Model and RL

合成経路を出力単位とした PROTAC 生成 — Graph Transformer + 強化学習 (Xu, Lei et al., 2025)

🎯 生成過程で合成経路(反応テンプレ×BB)を強制し、合成可能性を保証しながら結合特性の良い novel PROTAC を de novo 設計する。

① 背景と課題

PROTAC は warhead(POI 結合)・E3 ligand・linker の三要素から成り、特に linker 設計が三者複合体の安定性・薬物動態・分解効率を左右するため難易度が高い。深層生成モデルが設計を加速しているが——

SyntaLinker / PROTAC-RL / DiffPROTAC / PROTAC-INVENT は生成過程で合成可能性を考慮しない

そのため生成分子がしばしば合成困難になる

PROTAC は高分子量・物性が厳しいクラスで合成可否が実用の鍵

→ 生成の出力を「分子そのもの」ではなく「合成経路(RT+BB)」にすれば合成可能性を構造的に保証できる

② 手法の概要: SynPROTAC

Graph Transformer が warhead と E3 ligand(反応中心埋込を連結)を符号化 → Transformer デコーダが [B]BB/[R]RT/[E]終了を自己回帰サンプリング。C_mask で無効反応を抑制。prior を REINVENT 型 RL で制約ドッキング報酬により fine-tuning。

③ 本研究で示したこと

生成分子が常に明示的な合成経路を伴い、SYBA>0 の高い合成実現性を達成
RL で平均 Vina ドッキングスコア -12.6 kcal/mol(参照 -12.3)を達成
HBD/HBA/NAr/RB/TPSA は参照と同等、LogP はより大(高親油性)
t-SNE で参照集合より有意に広い化学空間をカバー

④ 主な結果 (a) ドッキングスコア

④ 主な結果 (b) 反応語彙

④ 主な結果 (c) 合成可能ヒット

④ 主な結果 (d) 化学空間カバレッジ

⑤ テイクホームメッセージ

合成経路を出力に
RT×BB の逐次選択で生成し、合成可能性を構造的に保証(SYBA>0)

二分子条件付け
Graph Transformer で warhead+E3 を符号化、反応中心埋込で PROTAC 特化

RL で結合最適化
制約ドッキング(PROTAC-INVENT 流)を PTDS 変換し唯一の報酬に

新規性と多様性
参照超えの結合スコア + より広い化学空間

先行 PROTAC 生成モデルとの比較

モデル	表現	合成可能性	RL
SyntaLinker	1D SMILES連結	非考慮	無
PROTAC-RL	Transformer	非考慮	有
DiffPROTAC	GNN+Transformer	非考慮	無
PROTAC-INVENT	3D生成	非考慮	有(2D/3D)
SynPROTAC	RT+BB合成経路	保証(SYBA>0)	有(docking)

本研究のインパクト

合成可能空間探索(ClickGen/SynNet 系)を三者構成分子 PROTAC へ拡張
「生成 = 合成経路の生成」で de novo 設計と合成計画を統合
分子生成パイプライン(lib/molgen)に RT/BB 駆動 + 制約ドッキング報酬を導入する設計指針