Stability-Driven Pose Prediction via Contact Persistence (R-value) from HT-MD
Nasution, Bekker, Re, Mizuguchi（大阪大学/NIBN）— Comput. Struct. Biotechnol. J. 2026 — DOI: 10.34133/csbj.0093
🎯 実験構造不要の R-value でドッキングポーズをランキング。137 複合体で 83.9% Top-1 精度（RMSD≤3Å）
① 背景と課題

ドッキングスコアリング関数は静的構造に依存し、タンパク質柔軟性・溶媒・熱力学的安定性を捉えられない。AI ベース手法（AF3 等）は PDB バイアスに脆弱で汎化性に限界がある。

既存の Q-value 解析は実験参照構造が必要 → 予測ポーズへ直接適用できない
MD シミュレーションは計算コストが高く、大規模スクリーニングでは非現実的

解決策: 400 K 高温 MD (HT-MD) + 代表構造基準 R-value で、実験構造なしにポーズの熱力学的安定性を定量化する。

② パイプラインの流れ
1. MOE でドッキング（10 ポーズ/複合体）
↓
2. AMBER ff14SB + GAFF2 でパラメタライズ
↓
3. GROMACS で 400 K HT-MD（数 100 ns）
↓
4. 接触行列 → 代表構造選定 → R-value 計算
↓
5. R-value でポーズランキング → Top-1 選択

代表構造 = 軌跡平均接触行列と最近傍のスナップショット

③ R-value の定義と閾値

R(400K, repr) = MD 軌跡中で保たれた分子間接触の割合（代表構造基準で正規化）

R > 0.70
→ 安定（Stable）と判定
RMSD < 3.0 Å
→ 実験構造類似（Similar）と判定

両条件を満たすポーズを SS（Stable and Similar）として最良クラスに分類

④ 主な結果 (a) ポーズランキング精度
Top-1 精度比較（RMSD≤3.0Å） 70% 80% 90% 100% 78.8% 83.9% 98.3% Docking
Top-1 HT-MD
Ranking Ensemble
Coverage
④ 主な結果 (b) R-value × Kd 相関
R-value vs pKd 相関（系別） r=0.94 r=0.81 r=0.52 r=0.40 KRASG12D HIV-1pro JAK2 HMGR
④ 主な結果 (c) 残基レベル SAR

KRASG12D の高 R-value 貢献残基:

残基pKd 相関 r役割
Glu62~0.8水素結合アンカー
Gly60~0.8主鎖 HB
Asp12~0.8水素結合
Gln99高 %contribVdW (極性残基)
水素結合 + VdW 両方が安定性に寄与
④ 主な結果 (d) HT-MD リカバリー性能
  • Docking Top-1 失敗の 86%（25/29 件）をHT-MD で回収
  • 実験構造からの HT-MD で 94.9%（130/137）が SS に分類
  • VP39, SETD2, KRASG12D, MST3 で 100% SS 達成
  • MRTX1133 誘導体で親化合物より高い接触持続率を同定
1.64 ms
累積シミュレーション時間 (10 ターゲット, 137 複合体)
⑤ パイプライン統合への示唆 (lib/md)
RValueCalculator 実装
MDAnalysis + GROMACS で接触行列を計算。代表構造 = 軌跡平均との最近傍スナップショット。R(400K, repr) を lib/md/rvalue/ モジュールとして追加
HBondAnalyzer 拡張
現行の水素結合解析に VdW / π-π / π-alkyl 接触を追加し「全接触持続率」を計算。per-residue %Contribution ヒートマップで SAR 代理指標を可視化
既存ギャップ
① 代表構造自動選定機能なし ② 全接触タイプの持続率計算なし ③ Docking → HT-MD 一括バリデーションパイプライン未実装 ④ 官能基レベル SAR 代理指標未実装
高優先度ユースケース
KRASG12D のような剛直なポケットでの R-value × Kd 相関活用。MRTX1133 系列の in silico SAR 誘導体評価への直接適用が可能
⑥ 限界とデータ
可撓性の高いポケット（HMGR, HIV-1pro）では相関が弱まる（r=0.40〜0.52）
400 K は非生理的条件; 可逆的フォールディングが崩れる系では解釈に注意
ドッキングエンジンは MOE のみ; Vina/DiffDock への転移性は未検証

データ公開: gitlab.com/gjbekker/gromacs

R-value HT-MD Pipeline — Nasution et al. (大阪大学/NIBN) | Comput. Struct. Biotechnol. J. 2026 | DOI: 10.34133/csbj.0093 | Category: computational_chemistry | lib/md への高優先度実装候補