MolSculptor: Adaptive Diffusion-Evolution for Multi-Target Generative Drug Design
Li, Lin, Hao, Zhang, Wu, Gao — ChemRxiv 2025 | doi:10.26434/chemrxiv-2025-v4758 | Peking University + Changping Laboratory
🎯 訓練データ不要でon-/off-target任意組合せの阻害剤を設計 — 潜在拡散+TFG+能動学習でde novo&リード最適化を統一
① MolSculptorワークフロー
潜在拡散DiT 分子グラフ→潜在ベクトル ノイジング-デノイジング t調整で変化幅制御 TFGガイダンス 3D-aware surrogate 勾配でデノイジング誘導 任意多目的損失関数 能動学習 進化中にサロゲート を継続fine-tune データ希少タスク対応 NSGA-II選択 多目的Pareto 最適分子選択 →次世代集団 出力

de novoはランダムノイズから、リード最適化は既知化合物から小t（小ノイズ）で開始。全手法を単一フレームワークで統合。

② 先行手法の課題
Deep GM: 多標的同時条件付けのための大規模訓練データが必要
Bayesian opt/GA: 潜在空間の非合法領域で化学的妥当性が低下
従来手法: de novo設計とリード最適化を別フレームワークで実施

MolSculptor: TFGで訓練データ不要 + 拡散で妥当性保持 + 単一FWで統一

④ 主な結果 (a) Qualified Molecules数比較
Qualified Molecules数 (30K docking制限) JNK3/GSK3β AR/GR MolSculptor MOMO QMO MolSearch 0 50 80 最多 最多
④ 主な結果 (b) PI3Kα選択的de novo設計
PI3Kα選択的設計: Docking Score分布 Docking Score (低=高親和性) Density 最終: PI3Ka (on-target) 最終: PI3Kβ/δ (off-target) 初期集団（overlap） 明確な選択性分離 達成
④ 主な結果 (c) ベンチマーク優位性
  • JNK3/GSK3β, AR/GR, sEH/FAHHの全タスクで最多 qualified molecules
  • MOMOより有効（化学的妥当性の問題を回避）
  • QMOより優れた不連続制約（サブ構造制約）の扱い
  • MolSearchより高いQED/SA（合成複雑性が低い）
  • PI3Ka de novo: 参照化合物と同等の選択性をより単純な構造で達成
~30,000
タスクあたりのドッキングクエリ数（公平な比較条件）
⑤ lib/molgen・lib/docking 統合提案
  • lib/molgen: TFGガイド付き拡散エンジンをJobManagerのscore_fnとして統合
  • lib/docking: docking surrogateを前段スクリーニング層として追加（計算コスト1/10削減）
  • UniDockRunnerをOracle関数として活用可能
  • NSGA-IIはpymooライブラリで実装
実装ギャップ: 多目的Pareto選択・TFGガイド・能動学習は現在未実装
Li et al., ChemRxiv 2025 | doi:10.26434/chemrxiv-2025-v4758 | Category: machine_learning | Peking University + Changping Laboratory