GPepT: Foundation Language Model for Peptidomimetics with Non-Canonical Amino Acids
Oikawa, Uzawa, Berenger, ..., Tsuda | U. Tokyo / RIKEN | ChemRxiv 2025 | DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-q5347
🎯 ChEMBL の非標準アミノ酸 17,000 種超を語彙化した GPT-2 基盤モデルでペプチドミメティクスの化学多様性を抜本的に拡大
① 背景と課題

治療用ペプチドの生成言語モデルは急速に発展しているが、20 種の canonical アミノ酸（canonical AA）のみを語彙として使用するため、化学的多様性に根本的な制約がある。ncAA（非標準アミノ酸）の導入はペプチドミメティクスの安定性・選択性・活性を向上させうるが、語彙化が大きな障壁であった。

既存モデルは 20 canonical AA のみ → 化学空間が根本的に狭い
ChEMBL/PubChem に ncAA が個別分子として未登録の場合が多い（63.7%）
標準固相合成法で対応可能な ncAA は全体の約 20% のみ
② 手法: Monomerizer
ChEMBL 240万分子（SMILES）
↓ SMARTS テンプレートで canonical AA を除去
↓ バックボーン有無で分類
→ ncAA (X1...Xn) | ターミナル修飾 (Z1...Zn)
↓ 42,743 配列の Dataset P
11,243
発見された ncAA 種数（63.7% は未登録）
② 手法: GPepT

GPT-2 Large（36層・次元1280）を Dataset P で事前学習。

Dataset P (42,743 配列) で事前学習
↓ Adam (lr=1e-5), repetition_penalty=1.5
↓ 10,000 有効配列を生成
↓ AMP データ(205件)でfine-tuning
↓ 500配列 → ncAA濃縮スコアで選択
↓ 実験合成・MIC 測定

HuggingFace: Playingyoyo/GPepT

③ 化学多様性の向上
  • t-SNE: GPepT の生成物が化学空間に広く分散（canonical モデルより多様）
  • 5物性すべてで分布が拡大（芳香族結合率・HBA・HBD・SP3炭素率等）
  • D-アミノ酸・環状残基・ハロゲン化 AA を含む配列を生成
  • 非標準ターミナル修飾（Z0=アミドなど）を考慮したリアルな設計
④ 主要結果 (a) ncAA 抽出統計
ChEMBL から抽出した語彙の規模 ncAA: 11,243 種 うち未登録: 7,157（63.7%） ターミナル修飾: 6,465 種 うち未登録: 2,811（43.5%） Dataset P: 42,743 配列（89.2% が ncAA 含有）
④ 主要結果 (b) 抗菌ペプチド検証

E. coli に対する MIC 比較

0 50 100+ MIC=50 μg/mL Pep1 (AI設計) D-Trp含有 >100 μg/mL Canonical 対照 WWWWWKZ0 ← 2倍以上 active！
④ 主要結果 (c) fine-tuning ncAA 濃縮スコア Top 5
ランクncAA トークン濃縮スコアPubChem 登録
1X4857 (D-Trp)33○（唯一）
2X1061633×
3X850730×
4X988629×
5X851727×

濃縮スコア = fine-tuning後出現率 / Dataset P中出現率。D-Trpの強い選択は抗菌との関連を示唆。

④ 主要結果 (d) Pep1 の構造的特徴
X556WX556WWKZ0
AI 生成の抗菌ペプチドミメティクス Pep1（X556=D-Trp, Z0=アミド）
  • D-Trp 導入による二次構造変化を CD スペクトルで確認
  • E. coli への potent な抗菌活性（MIC 50 μg/mL）
  • D-アミノ酸 → プロテアーゼ安定性向上が期待
Pep2-5 は精製ロスにより合成失敗。合成手法の発展が課題。
⑤ テイクホームメッセージ
📚 17,000+ 語彙の確立
ChEMBL 240万分子から 11,243 ncAA + 6,465 ターミナル修飾を系統的に発見。63.7% は未登録の新規 ncAA。
🤖 GPepT: 多様性の基盤モデル
GPT-2 Large ベースの事前学習モデル。t-SNE・物性分布の両面で canonical モデルを大幅に上回る多様性。
🧪 実験検証成功
AI 設計の D-Trp 含有ペプチドミメティクス（Pep1）が E. coli に MIC 50 μg/mL の抗菌活性。AI 創薬の成功事例。
🚧 合成の壁
80% の ncAA は標準固相合成で非対応。in vitro 翻訳・半合成など新合成手法の開発が次のボトルネック。
ケムインフォマティクスへの応用
適用先ユースケース
lib/molgenMonomerizer + GPepT を peptide_backend として統合し ncAA 含有ペプチドミメティクスを生成
lib/dockingGPepT 生成ライブラリを UniDockRunner に供給、MDM2/PD-L1 等の難治標的をスクリーニング
HuggingFace: Playingyoyo/GPepT
GitHub: tsudalab/Monomerizer | Zenodo: Dataset P
本研究のインパクト
  • ペプチドミメティクス語彙を初めて系統的・大規模に確立（17,000+ 種）
  • AI 生成の ncAA 含有ペプチドが実験活性を示した先駆的実例
  • Monomerizer・GPepT・Dataset P をすべてオープンに公開
  • D-アミノ酸の抗菌 fine-tuning への高い選択性（濃縮スコア 33）を発見
ChemRxiv 2025 | DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-q5347 | Oikawa et al. — U. Tokyo / RIKEN | GPepT: https://huggingface.co/Playingyoyo/GPepT | Monomerizer: https://github.com/tsudalab/Monomerizer