FEP Ω: The End of Parameter Tuning

Giannakoulias, Ferrie & Apicello (Sentauri Inc.) · ChemRxiv 2025 · DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-bg1t9

🎯 パラメータチューニングを廃止した ML-native FEPプラットフォーム。xTB自動力場＋1 ns MD＋少数実験データのML補正でFEP+を凌駕。

① 問題 — FEP の "チューニング地獄"

FEPは金標準だが実用上の壁が大きい:

FEP Ω

パラメータチューニングを完全廃止 → 即時デプロイ可能

② FEP Ω の4要素アーキテクチャ

① Q-Unity: xTB(GFN2)による自動力場 — ルックアップテーブル不要

② MCS原子重なりスコアガイド拘束ドッキング → 高品質出発構造

③ 標準化1 ns NPT MD (GROMACS) — アルケミカル中間体なし

④ 後処理ML: トラジェクトリ時系列 → ΔG補正 (~30点実験データ)

✓ アルケミカル中間体廃止でシミュレーション数を≥50%削減

✓ 系依存チューニング不要 → 新ターゲットに即時適用可能

③ ベンチマーク結果（vs Schrödinger FEP+）

システム	FEP+ RMSE	FEP Ω RMSE	改善	FEP Ω SR
BACE1 RB FEP	1.08 kcal/mol	0.51 kcal/mol	-53%	0.53
P38 RB FEP	0.87 kcal/mol	0.53 kcal/mol	-39%	0.59
MCL1 RB FEP	1.03 kcal/mol	0.76 kcal/mol	-26%	0.73
DPP-4 AB FEP（盲目）	—	~0.6 kcal/mol	新規ターゲット	>0.7
HIF2α スキャフォールドホップ	—	0.558 kcal/mol	外挿評価	安定

すべて1 ns シミュレーション・パラメータチューニングなし・held-out test set評価

④ Q-Unity 力場の詳細

xTB外部依存（grimme-lab/xtb）— GPU非対応のため大分子では低速の可能性

⑤ 限界点

ML補正には~30点の実験データが必要 — 全く新規ターゲットではフィジックスのみ

古典MLを使用（データ不足のため）— 深層学習モデル非使用

ベンチマーク規模が小さい（各系30-40化合物）

FEP+との比較でFEP+はチューニング済みデータを使用（公平性の問題）

⑥ lib/fep 実装提案

MMGBSAEngineへのML補正レイヤー追加

優先度: High — 実装コスト低・精度向上大

公開実装: なし（商用）/ xTB: github.com/grimme-lab/xtb