MolOrgGPT: De novo Generation via Large Language Models and Reinforcement Learning
SELFIES GPT-2 基盤モデル × PPO 強化学習でドッキング誘導の新規分子設計 — Varas Pardo et al., 2025 (ChemRxiv)
🎯 ZINC20 8億分子で学習したGPT-2(最大1.5B)をドッキング報酬でRL最適化し、アルツハイマー病3標的に薬剤様・低毒性分子をde novo生成する。
① 背景と課題

分子設計には(1)リガンドベース・(2)構造ベース・(3)RL最適化の3アプローチがある。構造ベース生成（Pocket2Mol/DrugGPT）はポケットを直接入力するが課題が残る。

非現実的・毒性のある分子を生みやすい
スキャフォールド固定での最適化が困難
複数ポケット同時最適化ができない（単一ポケット入力に限定）

→ ポケット非依存の汎用LLMをドッキング報酬でRL誘導し、SELFIESで妥当性を保証する。

② 手法の概要: SELFIES-GPT + PPO
MolOrgGPT pipeline: pretrain -> RL fine-tune -> dockZINC20 800MSMILES->SELFIESMolOrgGPTGPT-2 decoderPPO RLVina rewardADMolOrgGPT-XLDocking validation (Schrodinger)

GPT-2(M/L/XL=302M/702M/1474M)をZINC20 8億分子のSELFIESで事前学習し、Vinaスコアをロジスティック報酬 R=1-1/(1+e^-x) でPPO fine-tune。二標的は重み付き和 αR1+βR2。

③ 本研究で示したこと
  • 800M分子・最大1.5Bパラメータの大規模分子生成LLMを構築
  • SELFIES採用でRL中も生成分子が100%妥当
  • 非毒性率8.59%でPocket2Mol/DrugGPTを大きく凌駕
  • スキャフォールド固定と二標的同時最適化を単一生成過程で実現
④ 主な結果 (a) パイプライン構成
MolOrgGPT pipeline: pretrain -> RL fine-tune -> dockZINC20 800MSMILES->SELFIESMolOrgGPTGPT-2 decoderPPO RLVina rewardADMolOrgGPT-XLDocking validation (Schrodinger)
④ 主な結果 (b) 毒性率比較
29.04Pocket2Mol36.07DrugGPT8.59ADMolOrgToxicity rate % (lower better)
④ 主な結果 (c) モデルサイズ別ドッキング
8.458.488.58DYRK1A8.638.618.83BuChE7.657.457.47BACEMLXLMean docking |kcal/mol| by model size
④ 主な結果 (d) スキャフォールド/多標的
Scaffold & multitarget docking gainsSingle-pocket DYRK1A (median)-8.58 kcal/molScaffold-constrained, 5 epochs-9.43 kcal/molMultitarget pairs (3 sets)+3-9% both pockets
⑤ テイクホームメッセージ
妥当性保証
SELFIESトークン化でRL中も常にvalidな分子を生成し、学習を安定化。
低毒性・高薬剤様
毒性率8.59%(vs 29/36%)、QED 0.68、LogP 0-5率92.97%でベースライン超え。
新機能
スキャフォールド固定(-8.58→-9.43)と二標的同時最適化(3-9%改善)を実証。
スケール則
パラメータ増でドッキング改善、XLは少エポックで収束し最良。
単一ポケット性能比較 (Table 3)
MetricPocket2MolDrugGPTADMolOrgGPT
Vina (kcal/mol) ↓-8.60-8.81-8.29
Toxicity % ↓29.0436.078.59
QED ↑0.590.640.68
LogP 0-5 % ↑82.486.792.97
SAS ↓3.263.373.31
Diversity ↑0.860.870.86
Train dataCrossDockedCrossDockedZINC20 800M
本研究のインパクト
  • ポケット入力不要・ZINC20のみ学習で構造ベースSOTAに匹敵
  • ドッキング報酬の正規化と多目的スカラー化が再利用可能な設計
  • AD多標的リガンド@22がDYRK1A・BuChE双方で重要残基と相互作用
Varas Pardo P., Toledano O., Campillo N.E., Ríos Insua D. MolOrgGPT: De novo Generation via Large Language Models and Reinforcement Learning. ChemRxiv preprint. 2025. https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-12hfs