HEALER: Hit Expansion to Advanced Leads using Enumerated Reactions
Kelestemur, Muratov, Zakharov, Tropsha — ChemRxiv 2026 | doi:10.26434/chemrxiv.15003011 | github.com/eneskelestemur/healer
🎯 ML不要・CPU数秒で合成可能なヒットアナログを大量列挙 — SynFormerと同等性能をGPU訓練コストゼロで実現
① HEALERワークフロー（3ステップ）
Step 1 逆合成フラグメント化 60種 SMARTS templates で結合切断 Step 2 BB マッチング Tversky (a=0.95) ECFP6 ~291K Enamine BBs Step 3 順方向反応で再構築 QED/CNS-MPO/STOPLIGHT スコアリング & 出力

各類縁体には合成経路（反応ID・試薬情報）が付加され、合成可能性が設計時から保証される。平均1.32-1.5反応ステップで完了。

② 既存手法との比較

主要ML手法との差別化

0 GPU時間
訓練コスト（SynFormerは1000+ GPU時間）
数秒
CPUラップトップでの実行時間
60種
厳選SMARTS反応テンプレート
④ 主な結果 (a) Successful Enumeration Rate
Successful Enumeration Rate (%) 100 75 50 0 Enamine ChEMBL ASKCOS HEALER ChemProjector SynFormer 99.5 89.0 52%
④ 主な結果 (b) Drug-likeness改善
Drug-likeness改善量 (HEALER, Enamine) +0.17 QED +1.01 CNS-MPO STOPLIGHT -0.28 0 1.0 クエリ比較のDelta値（正=改善）
④ 主な結果 (c) Diversity比較

HamDiv (Top-25, Enamine):

7.19
HEALER（ChemProjector 5.24 / SynFormer 7.41）

合成ステップ数: 平均1.32-1.5ステップ（実験実施コスト低）

SA スコア: 全データセットでp<0.001の有意な改善

Reconstruction Rate: Enamine 41.4%（ChemProjector 28.2%を上回る）

⑤ lib/molgen への統合提案
  • MolgenYamlのgenerate_from_hitメソッドとして実装
  • 60種SMARTSテンプレートをJSONで管理
  • Enamine BBライブラリとECFP6 index
  • QED/CNS-MPO/STOPLIGHTフィルターを後処理で追加
  • Webアプリの内部エンジンをAPIとして活用可
実装ギャップ: reaction-based enumerationは現在未対応。MolgenYamlはde novo生成のみ。
Kelestemur et al., ChemRxiv 2026 | doi:10.26434/chemrxiv.15003011 | github.com/eneskelestemur/healer | Category: computational_chemistry