Structural Hotspot Conditioning

Structural Hotspot Conditioning for Diffusion-Based Molecular Design

構造ホットスポット条件付け: 拡散分子生成に相互作用priorを離散参照原子として注入 — Masone & Caparotta (CONICET/UNCuyo), ChemRxiv 2026

🎯 ポケット内の結合hotspotを「座標+元素」の離散参照原子で表現し拡散モデルMolSnapperに注入。affinity/合成性/多様性を自在に調整できる設計変数を確立する。

① 背景と課題

拡散ベースSBDD生成は強力だが、相互作用priorの取り込み方が性能を決める。多くのpocket-conditioned生成は相互作用を暗黙的（幾何記述子・latent表現）に符号化し、空間相補性のみで導かれる。

水素結合など重要な相互作用モチーフを安定に再現できない（PoseCheck等で報告）

明示的priorを使う手法も、グローバルpriorやグリッド密度で中間段階を要する

多くが既知の参照リガンドに依存し、真のde novo設計に使いにくい

→ 相互作用を「離散参照原子」で明示表現し、hotspot同定と生成器を疎結合(model-agnostic)にする

② 手法の概要: PocketHotspot + 3戦略

pyKVFinderで1Åポケットグリッド→DSAS(SMINA per-atom上位30%)/SPL(ファーマコフォア場の極大)/HBSP(EGNNでN/Oサイト予測)が参照原子を生成→MolSnapper(GEOM-Drug学習のMolDiffを条件付け)で100分子生成。

③ 本研究で示したこと

④ 主な結果 (a) Docking median Vina (|kcal/mol|, larger=stronger)

④ 主な結果 (b) PoseBusters Pass rate (%)

④ 主な結果 (c) DSAS density tradeoff: SA drops, IFS rises

④ 主な結果 (d) Ube2Tケーススタディ

⑤ テイクホームメッセージ

離散参照原子という抽象化
hotspotを(xyz+元素)で表すだけで、同定法と拡散生成器を疎結合でき、任意の生成器に移植可能。

条件付け密度=制御ノブ
密度↑でaffinity/IFSは伸びるがSA・PoseBusters Passは低下(DSAS30→40でPass76→56%)。目的別に選ぶ。

ligand-free de novoが実用に
SPL/HBSPは既知バインダ不要。HBSP(EGNN)はSA0.76・Pass82%で拡散系最良。

docking超えの検証
Ube2Tで147→11分子をMD/MM-GBSA・PBSAで再ランキング、動的条件下でも安定結合を確認。

定量比較 (CrossDocked2020, 100標的, 各100分子)

Method	Med.Vina(Dock)	SA	QED	Div	IFS	Pass	ligand-blind
DSAS (30%)	-6.83	0.74	0.57	0.85	0.33	76%	no
SPL	-6.38	0.73	0.58	0.85	0.20	65%	yes
HBSP	-6.50	0.76	0.57	0.85	0.24	82%	yes
MolSnapper	-5.78	0.71	0.45	0.83	0.38	67%	no
DiffPharma	-5.99	0.61	0.49	0.87	0.49	38%	no
Pocket2Mol	-6.41	0.76	0.58	0.87	0.28	89%	n/a

本研究のインパクト