AnewFEP poster

Physics-Based vs AI-Based Free Energy Prediction for Protein-Ligand Potency

公開ベンチマークと社内 prospective 検証: GROMACS ベース RBFE「AnewFEP」 vs AI 基盤モデル Boltz-2 ｜ Li, Lu, …, Yu, Liu (ByteDance / Anew Therapeutics), ChemRxiv 2026

🎯 FEP+ に匹敵する精度をオープンな GROMACS 実装で実現し、AI が分布外でどこまで物理ベース計算を代替できるかを prospective に検証する。

① 背景と課題

AI ベース親和性予測器は公開ベンチで物理ベース RBFE に匹敵する精度を示すが、分布シフト下や完全 prospective 設定での信頼性は不明。一方 FEP+ は高精度だが商用で、他パッケージでの再現が難しい。

公開ベンチの好成績は、テスト集合の訓練分布との重複・curated pose・評価プロトコルにより過大評価されうる

Merck データで FEP+ 1.34 に対し UniFEP 1.82・OpenFE 2.00 と 0.5–0.7 kcal/mol のギャップが残る

汎用 GROMACS 実装は力場・alchemical 設計・数値安定性・サンプリングが複合し FEP+ 性能の再現が困難

→ 何が RBFE 精度を支配するのか、AI は未知化学構造で物理 RBFE を代替/補完できるのかを問う

② 手法の概要: AnewFEP

ML 由来力場 AnewFF(ByteFF 派生)+ REST2(acceptance 0.3) を GROMACS に統合。摂動種別で λ window を 32/24 割当、cinnabar で ΔΔG→ΔG 集約。倍精度 GPU 縮約・新 soft-bond・MTS・HMR・Ewald exclusion 補正で数値安定化。

③ 本研究で示したこと

公開 1144 リガンドで pairwise ΔΔG RMSE 1.44 kcal/mol、FEP+(1.25)に肉薄
4 事例で誤差を非結合/結合力場・蛋白応答・サンプリングに分解
SO2 σ 局所調整・interaction-separation λ・backbone 拘束で系統的改善
社内 de novo では Boltz-2 が順位崩壊、AnewFEP は判別能を維持

④ 主な結果 (a) 公開ベンチ精度

④ 主な結果 (b) HIF-2α σ スキャン

④ 主な結果 (c) 事例改善前→後

④ 主な結果 (d) prospective 順位付け

⑤ テイクホームメッセージ

オープン実装でも FEP+ 級
GROMACS+ML 力場+REST2+数値改良で RMSE 1.44 を実現

誤差は分解できる
非結合σ/二面角/蛋白応答/λ設計が支配要因

小さな力場修正が効く
SO2 酸素 σ を 3.04→3.30Å でネット全体 2.1→1.5

分布外では物理が必須
Boltz-2 は de novo で順位崩壊、cofactor にも鈍感

手法比較 (公開ベンチ vs 分布外)

手法	種別	公開ベンチ RMSE	分布外(prospective)
AnewFEP (本研究)	物理 RBFE (GROMACS)	1.44 kcal/mol	判別能を維持
FEP+	物理 RBFE (商用)	1.25 kcal/mol	高精度(報告)
UniFEP	物理 RBFE	1.82 (Merck)	—
OpenFE	物理 RBFE (OSS)	2.00 (Merck)	2.44 に劣化
Boltz-2	AI 構造予測基盤	1.25 (curated)	順位付け崩壊

本研究のインパクト

オープンソース基盤で商用 FEP+ 級精度の再現可能性を提示
RBFE 誤差の実務的トラブルシュート指針(力場/拘束/λ)を体系化
AI 予測器の prospective 信頼性に警鐘 — curated 性能≠実戦性能