Extending AIMNet2 to Macrocyclic Peptides

Extending AIMNet2 to Macrocyclic Peptides Through Data-Efficient Continual Training

Gao, Zubatyuk, Isayev — Carnegie Mellon University (ChemRxiv 2026) | DOI: 10.26434/chemrxiv.15002334

🎯 大環状ペプチドのコンフォメーション解析をDFT精度のMLIPで高速化し、創薬サイクルに組み込む

① 背景と課題

マクロサイクリックペプチドは代謝安定性・高標的親和性・membrane permeabilityの観点から有望な創薬モダリティだが、12〜36原子の骨格リングが生む複雑なエネルギー地形の精確なモデリングが困難。DFTは精度が高いが1,000コンフォマーの網羅評価には現実的でない計算コストを要する。

既存MLIPはマクロサイクルを訓練データに含まないため精度不足。転移学習では非マクロサイクル精度が大幅劣化（catastrophic forgetting）

MACE-OFF23は高精度だがAIMNet2比3-6倍の計算コスト。高スループットな医薬品設計サイクルには不向き

② 提案手法: Continual Training

元の訓練データ (~20M)
↓ 保持したまま
CREMP/SPICEマクロサイクルデータ追加 (<25K件, <0.1%)
↓ 連続学習
AIMNet2-macro（本番モデル）

転移学習（TL）とは異なり、元の訓練データを完全保持することでcatastrophic forgettingを回避。アンサンブルモデルにより精度をさらに向上。

③ 訓練戦略の比較（10手法）

連続学習のみが両精度を同時に最適化。

④ 主要結果 (a) MPCONF196ベンチマーク

マクロサイクリックコンフォメーションエネルギーRMSE（kcal/mol）

④ 主要結果 (b) Cyclosporin A 検証

6準安定コンフォマーのエネルギー予測 vs DFT参照

④ 主要結果 (c) 計算コスト比較

3〜6×

MACE-OFF23(S)よりAIMNet2-macroが高速

0.78 kcal/mol

Cyclosporin A コンフォマーRMSE

<0.1%

追加訓練データ比率（<25,000件）

④ 主要結果 (d) 非マクロ精度の維持

CONFORGE非マクロサイクル検証セット（30分子600コンフォマー）

連続学習は非マクロサイクル精度をほぼ完全に保持（差: 0.02 kcal/mol）

⑤ テイクホームメッセージ

🔬 データ効率的な拡張
元の訓練データの0.1%未満のマクロサイクルデータを加えるだけで25-27%の精度向上。大規模再訓練不要。

⚡ MACE比3-6倍高速
精度を維持しながら計算コストを大幅削減。数千コンフォマーの高スループット評価が現実的に。

💊 大環状PROTACへの応用
マクロサイクリックPROTACのリンカーコンフォメーション設計・膜透過性予測（3D-PSA）に直結。

📦 本番モデル公開済み
AIMNet2（2025リリース）に採用。`aimnet2calc`パッケージで即時利用可能。

ケムインフォマティクスへの応用

RDKit ETKDGv3 + AIMNet2-macroのパイプラインで高品質なコンフォマーライブラリを生成し、既存ワークフローに統合可能

本研究のインパクト