A Comparative Study of SMILES, SELFIES, and ECFP4 Representations
for Molecular Similarity Search

1背景と課題

分子類似性検索は LBVS / リード探索の中核技術。古典的には ECFP4 (Morgan radius=2, 1024-bit) + Tanimoto が長年デファクトだが、近年 ChemBERTa (SMILES MLM) や SELFormer (SELFIES) など分子言語モデルの埋め込み (CLS / mean pool) を コサイン類似度で使う流れが急拡大している。

未解決の問い:

• 言語モデル埋め込みは ECFP4 を超えたのか？
• SMILES と SELFIES のどちらが類似性表現として優れるのか？
• 「化学的」「構造的」「機能的」類似性で勝者は変わるか？

これまで 統計的検定を伴う系統比較は存在しなかった。

2手法の概要

3表現を同一プロトコルで比較: 30 クエリ分子 × k ∈ {5,8,10,15,20,25,35} の k-NN 検索を実施し、上位 k 件で 3 つの距離指標を平均。One-Way ANOVA + Tukey HSD で有意差を検定。

3 軸の評価指標:

• Hamming 距離 — フィンガープリントのビット差 (化学類似性)
• GED (Graph Edit Distance) — 分子グラフの最小変換コスト (構造類似性)
• Functional Hamming — 官能基パターンの差 (機能類似性)

3本研究で示したこと

結論 (3 つの定説に対する実証):

• ✅ ECFP4 + Tanimoto は依然最強. 3 評価軸 × 全 k 値で他 2 表現に統計的有意 (Tukey HSD p<0.05) で勝利.
• ✅ SELFIES > SMILES. SELFormer 埋め込みが ChemBERTa を全条件で上回る安定順序.
• ⚠ 言語モデル MLM 学習は ECFP4 の人手特徴を未だ凌駕しない.

定量例 (k=35):

→ 計算化学パイプラインでは ECFP4 を主軸に据え、言語モデル埋め込みは補助的位置づけが妥当.

4主な結果 (4 パネル)

5テイクホーム