Generative Virtual Screening: From Search to Generate and Back

1 背景と課題

創薬における化学空間探索は 探索性・合成可能性・計算コスト のトリレンマに直面している。

• Brute force VS 全件ドッキング — 計算量がライブラリ規模に比例（O(N)）し、数十億件規模では実行困難
• De novo 自由生成 — 計算は軽いが 合成困難な構造を提案しがち（progressability低）
• 2つのパラダイムは長らく 二項対立として論じられてきた

課題: 合成可能性を担保しつつ、make-on-demand化学空間（≈10⁹–10¹⁰）を効率的に踏破する戦略の体系化が必要。

2 手法の概要

本論文は レビューとして、化学空間探索手法をスペクトラム上に配置する 3軸評価フレームワークを提案する。

• 計算スケーリング — ライブラリ規模Nに対する計算コストの増え方（O(N) / sub-linear / O(1)）
• Progressability — 提案分子が合成・購入・実験まで進める可能性
• Evaluability — in silicoスコア（ドッキング・ADMET）の信頼性

この枠組みの中央に位置する GVS が、make-on-demand候補プール（Enamine REAL等）を制約とする 生成的最適化として定義される。

3 本研究で示したこと

• パラダイム整理: BF VS / Surrogate VS (Deep Docking, ChemSTEP) / GVS / De novo (REINVENT) を同一軸で比較
• GVSの定義: 既存ライブラリ内を BayesOpt・RL で選択的に探索するアプローチ
• トレードオフ: スケーリング効率と実験移行率の両立を、GVSが 中央バランス点として実現
• 実装ロードマップ: REAL-scaleでの BayesOpt over REAL を代表例として提示（Acellera Labs）