PL-PatchSurfer3 — Structure-Tolerant SBVS with 3D Zernike Descriptors

PL-PatchSurfer3：3D Zernike記述子による構造変動に頑健なSBVS

Shin, Kagaya, Jang & Kihara — Journal of Cheminformatics (2026) | DOI: 10.1186/s13321-026-01224-3

🎯 分子表面パッチを回転不変な3D Zernike記述子で表現し、apo・homology・AlphaFold構造でもEF1%低下わずか4%という頑健なバーチャルスクリーニングを実現

① 背景と課題

SBVS（構造ベースバーチャルスクリーニング）の主流であるドッキングは、原子間距離に依存するスコアリング関数を使うため、受容体のわずかな配座変化に極めて敏感である。実際 holo→apo で AutoDock Vina の EF1% は 10.0→3.5、AlphaFold予測構造では holo の約40%まで低下することが報告されている。

apo・homology model・AlphaFold構造を使うと従来ドッキングの early enrichment が大きく崩れる

cryo-EM・構造予測の普及で「予測構造でのスクリーニング」需要が拡大しているのに頑健な手法が不足

→ 原子座標ではなく分子表面パッチの相補性を3D Zernike記述子で評価し、構造変動に寛容なSBVSを構築

② PL-PatchSurfer3 手法概要

受容体ポケット表面 + リガンド50配座
↓ APBS で表面・静電生成
5特徴を割当：shape / 静電 / 疎水 /
水素結合 / visibility（新規）
↓ 3Å seed・半径5Åパッチに分割
各特徴を3DZD化（n=15→72次元）
↓ modified Auction で対応付け
Conformer Score → BWS/LCS でランク

2つの改良

①512本ray-castのvisibility（局所曲率）②水素結合相補性の再定義（donor/acceptor voxel計数）

回転不変な3DZDなので構造アライメント不要。1分子1CPU3.9秒（Vina 101.6秒, DOCK6 58.4秒）。

③ 計算化学パイプライン連携

lib/docking: ZernikeSurfaceScorer 新規スコアラー。UniDockRunner と並ぶ表面ベースSBVSエンジン
lib/docking: visibility（ray-cast局所曲率）ユーティリティ。ProLIFと補完的なポケット記述
lib/molgen: 表面相補性スコアを MolgenYaml の制約・スコアラーに転用
lib/fep: 頑健なポーズ選別で MMGBSAEngine の前段フィルタを強化

実装ギャップ: 3DZD・visibility・Auction patch matching・APBS表面生成パイプラインがlib/dockingに未実装

④ 主な結果 (a) 構造変動下のEF1%保持率

apo構造で PL-PS3 は EF1% を 96%維持（13.71→13.16）。AutoDock Vina は74.7%減（7.34→1.86）。表面表現が構造変動に頑健。

④ 主な結果 (b) DUD holo EF1% 比較

holo構造でも EF1%=14.35 で全手法最高。深層学習 SurfDock(12.49)・Interformer(4.96) を上回り、Vina に有意差(p=0.002)。

④ 主な結果 (c) 予測構造での頑健性

homology model / AlphaFold2 / AlphaFold3 構造でも PL-PS3 は古典ドッキングを全指標で上回った。

EF1% 11.31

homology model（PL-PS3 BWS, −20.9%）vs Vina 1.86（−74.7%）

AF2 EF1% 11.23

AlphaFold2構造で全古典手法を上回り Interformer に有意差(p=0.018)

AF3 EF1% 11.66

AlphaFold3でもAUC 0.602。Vina/DOCK6 を全指標で凌駕

→ 予測構造のRMSDが2.5Åでも EF1% 低下はほぼ0。受容体実験構造が無くてもスクリーニング可能。

⑤ テイクホームメッセージ

分子表面パッチ＋3DZDの原子非依存表現が構造変動に頑健（apo保持率96%）
新規 visibility 特徴（重み1.4で最大）と水素結合再定義で PL-PS2 から有意改善
古典ドッキングに有意差、深層学習(SurfDock/Interformer)とも競合。1分子3.9秒
cofactor除外オプション・LIT-PCBA でも AUC/BEDROC 最高で広範な識別力

限界: 浅いグルーブ(AmpC)・PPI界面(TP53)では EF1%=0。閉じた明確なポケット向け。cofactorはAPBS非対応。