CReM-pharm: de novo 3D Pharmacophore-Based Design with Synthetic Accessibility Awareness
Denzler, Sriramulu, Pecha & Polishchuk — J Cheminformatics (2026) · DOI: 10.1186/s13321-026-01195-5
🎯 3Dファルマコフォアを制約にしたフラグメント成長でSA高・多様性の高い化合物を設計
① 背景と課題

de novo設計は広大な化学空間を探索する有力手段だが、多くの生成手法が合成困難な構造を産出する問題がある。ファルマコフォア誘導型生成は限られており、PGMG（DL）やPhoreGenが提案されているが、3D整合性保証や合成可能性制御が不十分。

PGMG：特徴数≤8、負電荷中心非対応、SAスコア制御なし、3D整合保証なし
PhoreGen：拡散モデルで3D直接生成だがSA>4の構造が多発

→ 実在フラグメントを用いた反復成長で化学的妥当性と合成到達性を同時に確保するCReM-pharmを開発

② 手法: フラグメント反復成長
開始フラグメント23,840構造（SA≤2 DB）
↓ pmapper/psearchで3Dファルマコフォアマッチ
↓ 排他体積チェック + RMSD重複除去
↓ CReM.grow()で反復拡張
↓ 物性フィルタ・立体異性体列挙・Conforge 3D
↓ ファルマコフォアマッチ評価 + 上位構造除去

特徴数・タイプに制限なし。SA制御はフラグメントDB自体をSA≤2/2.5でサブセット化して間接制御。

② 手法: Fragment DB設計
Full DB
818K分子
2.7M pairs@r5
SA≤2.5 DB
338K分子
1.0M pairs@r5
SA≤2 DB
68K分子
268K pairs@r5
開始フラグメント
23,840構造
HA 8〜15

ChEMBL v22から構造アラート除去→単結合最大4本切断→context radius 1〜5でDB構築

③ SAスコア比較（11標的Top100化合物）
SAスコア分布（中央値±IQR） 1 2 3 4 5 CReM-pharm PGMG PhoreGen ChEMBL SA 2.5〜3（良好） SA >4（合成困難）
④ 主な結果 (a) ドッキングスコア比較
11標的でCReM-pharmが最良な標的数 0 3 6 9 12 CReM-pharm 6/11 PGMG 5/11 PhoreGen 3/11 ※PGMG: 2標的で生成不可（特徴数超過）
④ 主な結果 (b) ファルマコフォア適合率

独立LigandScoutスクリーニングによる適合構造割合（directed/undirected）：

手法全特徴適合≥2特徴適合
CReM-pharm期待分布と一致≥90%
PhoreGen全標的で小量確認〜70〜85%
PGMG6CM4のみ標的依存（低い場合多）
directed/undirected適合率がほぼ同一 → 排他体積がH-bond配向を適切に制約
⑤ 実装上のポイント（lib/molgen連携）
  • MolgenYaml にpharmacophoreモデル（.pml）参照フィールドを追加し、CReM-pharm を生成ステップとして統合可能
  • SA≤2 DB使用でSA 2.5〜3の化合物を安定生成（ChEMBL活性化合物と同等の合成容易性）
  • EasyDock互換出力DBをlib/docking（UniDockRunner）に直接接続可能
  • undirected features のみ対応 → directed H-bondが重要なターゲットでは排他体積設定が必須
依存: crem · pmapper · psearch · conforge · rdkit · easydock
⑥ 限界と今後の展望
undirected featuresのみ対応 → directed H-bond配向は排他体積で代替
特徴間距離が広いモデル（7ONT, 8DV7）では生成フラグメントが少なく、成長に失敗する場合がある
ZINC ランダムスクリーニングと比較して劇的なドッキングスコア優位性は示せていない（ChEMBL活性化合物を超えるケースはまれ）
  • directed features対応（pmapper拡張）が次のマイルストーン
  • 活性データを取り込んだ強化学習との融合
  • ΔGへの直接最適化（FEP連携）が期待される展開
⑦ 総括・パイプラインへの価値
  • 合成到達性が保証されたde novoジェネレーター（SA 2.5〜3）
  • 特徴数・タイプ無制限（PGMG の制約を突破）
  • OSS公開：github.com/ci-lab-cz/crem-pharm
  • EasyDock互換→lib/dockingと即連携可能

3Dファルマコフォア + 合成可能性制御 + ドッキング評価の統合パイプラインとしてlib/molgen拡張の最有力候補

CReM-pharm · J Cheminformatics 2026 · DOI: 10.1186/s13321-026-01195-5 · category: computational_chemistry · 生成日: 2026-05-11