PocketXMol: Atom-level Generative Foundation Model for Molecular Interaction with Pockets
Peng, Guo, Sun, Guan, ..., Ma — Peking Univ / Tsinghua Univ / UIUC | bioRxiv 10.1101/2024.10.17.618827 (2024)
🎯 13種の分子生成タスクを原子レベル統一表現 + タスクプロンプト機構で単一基盤モデルに統合し、ファインチューニングなしにSOTAを達成する
① 背景と課題: タスク特化型モデルの限界

分子生成AIはSBDD・ドッキング・ペプチド設計等で目覚ましい進歩を遂げてきたが、各手法はタスク専用設計であり、共通の原子間相互作用の物理的原則を活かした統一学習が行われてこなかった。

タスクごとに異なる分子表現（残基トークン vs 原子）が知識転移を阻害している
拡散モデルはタスク固有のノイズ分布（Gaussian / torsion）が異なり、統一が困難
テキストプロンプトではタスク間の構造的な関係を精密に表現できない

→ 全タスクを原子レベルで統一 + バイナリ task prompt + Universal Denoiser で解決

② 手法: PocketXMol 3つの革新
① 原子レベル統一表現 タンパク質・ペプチド・小分子を全て (座標, 原子タイプ, 結合タイプ) に統一 ② タスクプロンプト機構 原子/結合ごとに fixed / to-be-generated バイナリフラグ設定 → 13タスク統一 ③ Universal Denoiser time step 不要 / Markov chain 廃止 / Gaussian+torsion 混在ノイズを統一ノイズ空間で処理
② 手法: タスクプロンプト例
タスクプロンプト例（■=fixed, □=generate） SBDD: P P P + L L → リガンド生成 Fragment Link: F1 F1 Lk Lk F2 → リンカー生成 Peptide Design: bb bb sc sc → 側鎖生成 13タスク全てをこの表現で統一 P=pocket atom, L=ligand, F=fragment, Lk=linker, bb=backbone, sc=sidechain
③ 主な結果 (a): 13タスク SOTA 比較
55ベースラインとの比較（13タスク中） 11 SOTA 2 競争力 84.6% 15.4% 評価タスク例: ✓ SBDD ✓ Small mol docking ✓ Fragment linking ✓ PROTAC design ✓ Cyclic pep docking ✓ Peptide design ~ Mol conformation ~ Mol optimization 13タスク / 55ベースライン / 51評価指標
③ 主な結果 (b): 実験検証 — PD-L1 ペプチド設計
PD-L1 ペプチド設計: 結合親和性分布 合計 ≤10⁻⁷ M ≤10⁻⁸ M 382本 全 選定 76本 19.9% 成功 15本 3.9% → ランダムスクリーニングを大幅に上回る成功率 3代表ペプチドは肺腫瘍マウスモデルで in vivo 検証済み
③ 主な結果 (c): 学習規模
2,000,000
学習用3D分子構造数（PDBBind + ZINC + GEOM-Drug + CREMP 等）
13
統一された分子生成タスク数（小分子+ペプチド+ドッキング等）
55
比較ベースラインモデル数

Fine-tuning 不要で全タスクに対応。実験検証でカスパーゼ-9阻害剤設計も達成。

③ 主な結果 (d): lib/molgen への応用
  • SBDD バックエンドとして統合 → ポケット入力から3Dリガンド直接生成
  • fragment linking / PROTAC 設計をプロンプト変更だけで実行可能
  • ペプチド設計（線形/環状）を同一 API で統合 → lib/docking とシームレスに連携
  • UniDockRunner と組み合わせたポーズ生成→スコアリングハイブリッドパイプライン
④ 限界点・将来課題
conformation generation や molecule optimization では専門モデルに及ばない場合がある
タンパク質配列設計タスクには直接対応していない（原子→残基の逆マッピングが必要）
2Mデータでの学習コストが高く、再学習のハードルが高い
モデルウェイトの公開状況・ライセンスの確認が実用上必要
⑤ 実装方針まとめ
ターゲット
lib/molgen — PocketXMolBackend + JobManager 統合
依存
PyTorch, torch_geometric, RDKit, BioPython
優先度
High（SBDD + fragment linking + peptide design 統合）
コード参照
bioRxiv 10.1101/2024.10.17.618827 → GitHub 要確認
DOI: 10.1101/2024.10.17.618827 | Peng, Ma et al. 2024 | category: machine_learning | lib/molgen priority: high