LamNet — alchemical-path-aware GNN for binding free energy

LamNet：アルケミカル経路認識型 GNN で結合自由エネルギー計算を加速

Hu, Wu, Su … Hsieh & Hou — National Science Review (2025) | DOI: 10.1093/nsr/nwaf559

🎯 λ経路を物理インフォームドに学習し、FEP+並み精度を最大1000倍高速(1分/系)で達成。さらに λ最適化で従来AFEMも5〜6倍加速

① 背景と課題

アルケミカル自由エネルギー法(AFEM; FEP/TI)は高精度だが、5 ns/window のサンプリングを要し FEP+ では1ターゲットあたり約4000 GPU時間を消費する。さらに λスケジュールの調整には専門知識と試行錯誤が必要で、位相空間の重なりが不適切だと計算コストが最大10倍に膨らみ誤差も増大する。

純データ駆動DL(PBCNet等)は約60万点のデータを要し、OOD・活性クリフで汎化が崩壊(r<0.2)

既存の物理事前知識は構造/式レベルにとどまり、微視的なアルケミカル変換の忠実度を欠く

→ AFEMが辿る λ経路そのものをGNNに組み込み、捨てられていた「プロセスデータ」を学習資源化

② LamNet 手法概要

2終状態の複合体グラフ + λ列
↓
message-passing で結合/非共有結合相互作用
↓
複合体グラフ × λ表現グラフ
(乗法的融合・経路ごと)
↓
MLP が window-level ΔG を予測
↓
累積 → RBFE / ABFE

LamNet_w

データ信頼度で重み付けした MSE 損失(既定)

学習データは ATM(AToM-OpenMM)生成の短時間(1 ns/window)MD。RBFE 307ペア(5478サンプル)、ff14SB/GAFF2/TIP3P/AM1-BCC。

③ 計算化学パイプラインへの応用 (lib/fep)

lib/fep: DockFEP/MMGBSAEngine の前段サロゲート。1分/系でRBFEランキング
lib/fep: LambdaScheduleOptimizer で厳密AFEMの λ自動設定→収束加速
lib/docking: UniDockRunner ヒットへ LamNet-ABFE 二次スコア+ProLIF再ランキング
lib/molgen: MolgenYaml スコアラー化→JobManager生成-評価ループへ供給

実装ギャップ: window-level GNNサロゲート・λ最適化器・ATMプロセスデータ学習pipelineがlib/fepに未実装

④ 主な結果 (a) 速度：最大3〜4桁の加速

FEP+ 約4000 GPU時間に対し LamNet は1分未満。3〜4桁(最大1000倍)の高速化を精度を落とさず達成。

④ 主な結果 (b) 精度：RBFEベンチ

RMSE は cMet 0.84 / thrombin 0.31 / pfkfb3 1.02、FEP1 1.21・FEP2 1.30 kcal/mol。CDK2・thrombinでは FEP/REST を凌駕。

④ 主な結果 (c) λ最適化 & データ効率

予測ΔGから隣接ウィンドウ重なり(閾値10 kcal/mol)を制御し λ配置を自動最適化。AToM-OpenMMで収束加速:

52h → 8h

CDK2_1oiu_1h1q（約6.5倍加速・分散も低減）

16h → 3.5h

MCL1_32_46（約4.6倍加速）

1/100 データ

約6,000点で PBCNet(60万点)同等精度・優れた汎化

④ 主な結果 (d) 主要な発見

少数ショット学習で FEP のランキングを凌駕（r 0.67 vs 0.65）
leave-one-target-out で全16系統 r>0.85 の高汎化（結合領域に類似性なし）
活性クリフ(BindingNet-AC 51,022ペア)で多くの DL が r<0.2 に崩れる中、physics-informed の LamNet/OnionNet2 が上位
ABFE(CB7) G3 予測 −26.81 が DeepBAR −27.65 と一致、MM/GBSA −20.61 より正確

限界: 学習データが短時間(1ns/window)MD由来。hif2a等の剛直ポケットで性能低下。ABFEはhost-guest検証のみで生体高分子転移は未実証。