DrugPipe: Generative AI-Assisted Drug Repurposing

DrugPipe: Generative AI-Assisted Virtual Screening for Drug Repurposing

Pham, Nguyen, Cho, Hy — Biol Methods Protoc 2025, bpaf038 | DOI: 10.1093/biomethods/bpaf038

🎯 Fpocket+DiffSBDD（等変拡散）+GNN類似度検索+多目的ランク和スコアでゼロショット薬剤リポジショニングをQVina-W比1.5〜7倍高速化

① 背景と課題

既存の計算創薬リポジショニング手法は結合ポケット情報・既知活性化合物などの事前知識に依存しており、新興病原体や未探索ターゲットへの適用が困難。AutoDock Vinaによる全件ブラインドドッキングは正確だが、DrugBank全9716化合物をスクリーニングするには非常に計算コストが高い（4ターゲットで38〜73時間）。

事前知識なしで未知ターゲットに汎化できる手法が不足

全件ドッキングは大規模スクリーニングに計算コストが高すぎる

→ 生成AIリガンドをクエリにした事前エンリッチメントでドッキング必要数を大幅削減

② 手法: DrugPipe 2フェーズパイプライン

【Phase 1: リガンド生成】
Fpocket → 結合ポケット候補検出
↓
DiffSBDD（等変拡散モデル）→ 3D候補リガンド生成
↓
Vina Docking → 生成リガンドのBE計算
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【Phase 2: 承認薬検索・ランク付け】
GNNエンコード → コサイン類似度で承認薬DB検索
↓
多目的ランク和スコア（SS + BE）でtop-k選定
↓
top-k を再ドッキング → 3D結合ポーズ生成

③ 主な貢献

事前ポケット情報・既知リガンドなしのゼロショット探索
GNN: 12.95秒/ターゲットで類似度検索（Taniomoto比55倍高速）
多目的ランク和（類似度+BE）で単一目的より効率的なtop-k選定
DrugBank 846ターゲット・9716化合物で汎化性検証済み

1.5〜6.8×

QVina-W ブラインドドッキング比スピードアップ（4ターゲット）

④ 主要結果 (a) QVina-W比較（ヒット率 vs 速度）

ターゲット	DrugPipe HR(%)	QVina-W HR(%)	DrugPipe(h)	QVina-W(h)
SARS-CoV-2	93.4	60.4	19.3	48.6
HIV-1	89.1	98.9	49.6	73.1
PBP1a	99.5	96.0	20.6	38.6
HPA	97.4	83.8	7.7	52.3

3/4ターゲットでDrugPipeが優れたヒット率を達成しつつ計算時間も削減

④ 主要結果 (b) エンコーダー比較（AIリガンドクエリ）

ヒット率削減(%) vs 検索時間(秒)

④ 主要結果 (c) 代表的ヒット事例

ターゲット	回収された承認薬	ランク順位
HPA	Acarbose	253
PBP1a	Cefoperazone	52
HIV-1 RT	Abacavir	1055
SARS-CoV-2 RdRp	Remdesivir	637

全体中央値ランク≈2100/9716（top 22%）、Q1≈900（top 9%）

⑤ 限界・lib/docking 実装メモ

AIリガンドクエリ時ヒット率55〜61%（リアル薬剤クエリ92〜96%より大幅低下）— 生成分子のdrug-likeness乖離が原因

Phase1（Fpocket+DiffSBDD+Vina）の計算コストがPhase2の律速になる可能性

lib/docking への統合方針:

DrugRepurposer クラス新設 (UniDockRunner 拡張)
GNN molecular encoder + DrugBank vector DB
rank_sum_score() ユーティリティ関数

コード: github.com/HySonLab/DrugPipe