NumMolFormer: An Explicit Functional Group Number-Guided Framework for Structure-Based Drug Design
Zeng, Wu, Lu, Li | Bioinformatics 2026, 42(4), btag164 | DOI: 10.1093/bioinformatics/btag164 | 中南大学
🎯 官能基の「種類・数・位置」を定量制約として Transformer に明示統合——成功率 38.35%（次点比 +57%）・QED/SA/多様性 全指標最高。参照データセット値を超過。
① 背景と課題

SBDD の分子生成で官能基の「数（count）」が未制約だと、過剰官能基化（合成困難・不適切ジオメトリ）や過小官能基化（結合親和性低下）が起こる。また標準 Transformer は連続数値をトークン化するため序数性が壊れ「Phenyl を 2 個」などの数値指定が不正確。

PGMG/TransPharmer は FG の種類・空間は制約するが数（count）を制約しない
GPT-4.1・DeepSeek-v3.1 も FG Exact Match Rate < 1%（数値制御に根本的限界）
Activity Cliff：微小な FG 数変化が活性を劇的に変化させる現場ニーズ

→ デュアルシーケンス + 数値埋め込み + 差分アテンションで化学意味論と数値を分離。

② FG トリプレット表現
  • F = {(ci, ni, pi)} — 種類・数・位置のトリプレット
  • RDKit BaseFeatures.fdef で自動抽出
  • 欠如 FG は count=0 + [NONE] で整列保証
  • 1800 万分子アノテーション済みデータセット構築
② デュアルシーケンス + 差分アテンション
  • テキスト列: SMILES + FG タイプ/位置テンプレート
  • 数値列: FG カウントのスカラー列（序数性保持）
  • 数値埋め込みモジュール: スカラー → 密ベクトル
  • 差分アテンション: 数値シグナルを意味論から分離
③ 3 段階プログレッシブ訓練
  • Stage 1: 1800 万分子で無条件事前学習
  • Stage 2: ESM2 + CrossDocked2020 でポケット条件付き
  • Stage 3: RL（Policy Gradient）で Vina+QED+SA 最適化

段階的訓練がタンパク質-リガンドデータ不足を補い、RL が薬物様性と結合親和性を同時最適化。

④ 主な結果 (a) ポケット条件付き生成性能比較
Success Rate 比較 (%, CrossDocked2020) 7.1% AR 24.4% Pocket2Mol 10.5% TargetDiff 24.5% DecompDiff 38.35% NumMolFormer★ 0 24% 38%
④ 主な結果 (b) FG 数値制御精度
FG カウント制御 — Fuzzy Match Rate (%) 21.7% GPT-4.1 20.8% DeepSeek-v3 36.1% Transformer 81.4% NumMolFormer★ FG Count MSE 0.121 vs TR: 0.290 (58% 改善)
④ 主な結果 (c) 多次元評価サマリ
指標参照DecompDiffNumMolFormer
Vina Score ↓-7.45-8.39-7.84
QED ↑0.480.450.65
SA ↑0.730.610.76
Success Rate ↑25.0%24.5%38.35%
Diversity ↑—0.680.90

NumMolFormer は Success Rate・QED・SA・Diversity 全てで参照データセットを超過。

⑤ パイプライン応用と限界
  • lib/molgen: MolgenYaml に fg_constraints 追加 → FG 制御生成
  • lib/docking: Vina Score を RL Stage 3 の報酬として閉ループ化
  • lib/fep: 高 QED・SA 分子を MM-GBSA の優先候補に供給
  • ADMET 制約: アミド数上限・塩基性アミン制限を FG 形式で表現
ストリンジェントな ADMET フィルタでの成功率は未検証
FG 制約値の不適切な指定は生成品質を低下させる可能性
NumMolFormer | Zeng et al. | Bioinformatics 2026 | DOI: 10.1093/bioinformatics/btag164 | Code: github.com/zengzhicun/nummolformer | Generated: 2026-05-06