ChemBounce: Scaffold Hopping Framework

ChemBounce: A Computational Framework for Scaffold Hopping in Drug Discovery

Jang, Gu, Noh, Oh, Ryu — Bioinformatics 2025, btaf501 | DOI: 10.1093/bioinformatics/btaf501

🎯 322万ChEMBLスキャフォールド + ElectroShape 3Dフィルタで合成アクセシブルなスキャフォールドホッピングをオープンソースで実現

① 背景と課題

スキャフォールドホッピングは1999年にSchneiderらが提唱した概念で、中核骨格を構造的に多様な代替構造に置換することで特許回避・物性改善・ADMET最適化を同時に達成する創薬手法である。Vadadustat、Bosutinib、Sorafenib、Nirmatrelvir等の上市薬の成功事例があるが、商用ツール（Schrödinger・BioSolveIT）は高コストで閉鎖的、オープンソース選択肢は限られていた。

既存商用ツールは合成アクセス性を考慮せずファーマコフォア保持も不完全なケースがある

オープンソースの選択肢が少なく、学術・スタートアップでの利用ハードルが高い

→ 合成実証済みChEMBLライブラリ + 3D形状/電荷類似度フィルタで実用的なOSSツールを構築

② 手法: ChemBounce ワークフロー

入力: SMILES文字列
↓
HierS法 (ScaffoldGraph) で環系スキャフォールド断片化
↓
ECFP4 Tanimoto で 322万ChEMBLスキャフォールドを検索（閾値 0.5）
↓
候補スキャフォールドで中核骨格を置換 → 新規分子生成
↓
ElectroShape (3D形状+電荷) でファーマコフォア保持確認
↓
出力: SAscore低・QED高の構造多様な化合物群

--core_smiles: 保護部分指定 | --replace_scaffold_files: カスタムライブラリ

③ 主な特徴と貢献

322万件合成実証済みChEMBLスキャフォールドライブラリ
ElectroShape (3D形状+電荷) でファーマコフォア保持を定量評価
保護部分構造指定・カスタムライブラリ対応で柔軟な運用
GitHub + Google Colab で無償・インストール不要で利用可能
MW 315〜4813 Da（ペプチド・マクロ環・低分子）に対応

3,231,556

ユニーク ChEMBL スキャフォールド（合成実証済み）

④ 主要結果 (a) SAscore比較（合成容易性）

5薬物での商用ツールとのSAscore平均比較（低いほど良い）

④ 主要結果 (b) QED比較（薬物様性）

5薬物でのQED平均比較（高いほど良い）

④ 主要結果 (c) 対応分子クラスと処理時間

化合物種別	例	MW(Da)	処理時間
低分子	Celecoxib	~350	4秒
低分子(複雑)	Venetoclax	~868	~2分
マクロ環	Pasireotide	~1047	~5分
ペプチド	Trofinetide	~315	~1分
複雑ペプチド	Mounjaro	~4813	21分

MW 315〜4813 Daの広範な分子クラスに対応

⑤ 限界・実装メモ

大環状化合物（MW>1000）で処理時間21分と遅くHTVSには課題

ファーマコフォア保持評価がElectroShape类似度のみ（タンパク質依存の結合評価なし）

lib/molgen への統合方針:

ScaffoldHopper クラス新設（lib/molgen/scaffold_hop/）
MolgenYamlのスコアラーとしてElectroShapeフィルターを統合
322万スキャフォールドDBのインデックス化（FAISS or annoy）

コード: github.com/jyryu3161/chembounce (MIT ライセンス)