CReM-dock: de novo design of synthetically feasible structures guided by molecular docking

フラグメント生成器CReM × 自動ドッキングEasyDock を統合した完全オープンソース de novo 設計パイプライン (Digital Discovery 2026)

🎯 化学コンテキスト制約で合成容易性を間接制御しつつ、必須の protein-ligand 相互作用とポーズを保持した新規分子を、ドッキング誘導の反復フラグメント成長で生成する。

① 背景と課題

創薬の化学空間は約10³⁶と膨大で、de novo設計はその微小領域を探索して新規骨格を狙う有効戦略。だが生成手法には共通の弱点がある。

反応ベース手法は合成可能性を高めるが保証なし(AutoGrow4の最高スコア体が合成困難)

フラグメント/ML手法は化学空間被覆は広いが合成容易性が犠牲になりやすい

ML生成は新規性低下・合成容易性の明示制御欠如・高計算コスト・芳香環過多

→ 合成済み分子の化学コンテキストに結合形成を制約するCReMで、合成容易性を細粒度に間接制御し、ドッキング+PLIPで誘導する

② 手法の概要: 反復フラグメント成長

ドッキング→score/PLIP選択→CReM grow(化学コンテキストradius制約)→物理化学フィルタを閾値超過まで反復。EasyDockがVina/Smina/Gnina等を統一駆動、Uni-pKaでOSSプロトネーション。fragment expansionではseedポーズをRMSD閾値で保持。

③ 本研究で示したこと

VS(ZINC)のヒンジ充足0.51%に対しCReM-dockは最大16.8%
REINVENT/ChemTSが必須相互作用<1%のところCReM-dockは5.4-45%
ABFEでPLIP+hinge保持構造が既知阻害剤と同等ΔG・不活性と有意に区別
3件のretrospective fragment expansionで既知薬剤を再現

④ 主な結果 (a) VS vs de novo

④ 主な結果 (b) 必須相互作用充足

④ 主な結果 (c) DB構築ファネル

④ 主な結果 (d) SOTA比較(CDK2)

指標 (CDK2)	REINVENT4	ChemTS	CReM-dock
physchem 充足	~95%	~85%	100%
PLIP≥0.6 充足	0.33%	1.05%	5.4-16.8%
ドッキングスコア	同等	劣る	同等以上
新規性	低	低	高
ABFE で活性判別	-	-	○(PLIP+hinge)

⑤ テイクホームメッセージ

合成容易性は間接制御で
SAスコアの目的関数化でなく、化学コンテキストradius+SA絞りDBで生成段階から合成容易な方向へバイアス

反復成長が相互作用保持に有利
小型な初期構造ほどPLIPを作りやすく、一括生成のREINVENT/ChemTSより必須相互作用充足率が高い

ドッキングは入口・ABFEが出口
ドッキング誘導で生成し、A3FE(52窓×1ns×5rep)で参照セット較正しながら最終判別

完全OSS化
Uni-pKaプロトネーションでChemAxon依存を排し、コード/DB/生成構造を全てGitHub+Zenodoで公開

手法パラダイム比較

手法	合成容易性制御	相互作用保持
反応ベース (AutoGrow4等)	反応ルール (保証なし)	×
ML生成 (REINVENT/ChemTS)	SAスコア明示バイアス	弱(PLIP<1%)
CReM-dock	化学コンテキスト制約(間接)	○ PLIP保持

本研究のインパクト

合成容易性と相互作用保持を両立する実用的OSS de novo パイプラインを提供
de novo生成がVSより必須相互作用・スコアで優位なことを同一資源で実証
de novo設計・fragment expansion・scaffold decorationを単一枠組みで網羅