Generalizable Compound-Protein Interaction Prediction with Structure-Aware & Property-Aware LM Representations (GenSPARC)
構造認識タンパク質LM(SaProt)+化合物物性LM(SPMM/GCN)をMAN融合し、予測構造でも崩れない汎化的CPI予測
🎯 実験構造に依存せず、AlphaFold2予測構造でも汎化する化合物-タンパク質相互作用(親和性+接触マップ)予測モデルを構築する。
① 背景と課題

CPI予測は創薬で結合と親和性を絞り込む鍵だが、深層学習モデルは配列表現に偏りラベルデータが不足、訓練ドメイン外で精度が崩れる。物理ベース(ドッキング/MD)は3D構造品質に依存し、予測構造では性能が低下する。

Davis/KIBA/Metz等のベンチはキナーゼ偏重で標的多様性が乏しい
配列・3D構造・化合物物性のマルチモーダル統合が不十分
構造ベース手法は実験複合体/ポケット座標を要求し汎化が弱い

→ 大規模事前学習表現で構造と物性を明示統合し、予測構造でも頑健な汎化を狙う。

② 手法の概要: GenSPARC
GenSPARC architecture (Fig.1)AF2 + FoldSeek3Di alphabetSaProt 650Mprot embed (1280)SMILES->graph3-layer GCNSPMM propertyencoder (53)cross-attnfusionMANfusionaffinity (MLP)contact map

タンパク質: AF2+FoldSeekの3Di構造アルファベットをSaProt 650Mへ。化合物: 3層GCN+SPMM 53物性をcross-attn融合。両者をMAN(self+cross attention)で統合し親和性と接触マップを予測。

③ 本研究で示したこと
  • Karimi接触予測でPSC-CPI比 平均AUPRC+7.01/AUROC+8.66
  • 厳格(seq/struct-hard)分割でUnseen-Prot/Bothの汎化を大幅改善
  • AF2構造入力のVS(DUD-E)でEF0.5%=7.14とAF系最良
  • 構造認識・GCN・物性の各要素が汎化に寄与(アブレーション)
④ 主な結果 (a) Karimi接触予測 AUPRC
25.44Seen-Both20.0Uns-Prot18.19Uns-BothGenSPARC contact AUPRC (Karimi)
④ 主な結果 (b) PSC-CPI比の向上幅
7.82sqH AUPRC9.13sqH AUROC7.08stH AUPRC8.86stH AUROCvs PSC-CPI gain (hard splits)
④ 主な結果 (c) DUD-E VS (AF2構造)
7.14GenSPARC-AF2.12DrugCLIP-AF1.0Vina-AF*DUD-E EF 0.5% (AF2 input)
④ 主な結果 (d) アブレーション
Ablation (Unseen-Both): each part mattersFull GenSPARCbest AUPRC/PCC- structure(ESM-2)汎化↓ (hard splits)- property encoder汎化↓ (hard splits)- GCNAUPRC 10-11 急落
⑤ テイクホームメッセージ
離散構造表現が鍵
FoldSeek 3Diの離散化が座標ノイズに頑健で、予測構造と実験構造で一貫した表現を生む。
マルチモーダル統合
構造認識タンパク質LM+化合物GCN+53物性をMANで融合し汎化を底上げ。
予測構造で最良
AF2構造入力時にDrugCLIP-AF/Vina-AFを上回り、実構造不要のVSで実用的。
厳格評価の重要性
Tanimoto/配列/構造ベースのhard分割でリークを排し真の汎化を計測。
既存手法との比較
手法構造入力VS EF0.5% (AF2)厳格分割汎化
Vina (docking)座標必須低い-
DrugCLIPポケット座標2.12 (AF2で急落)-
PSC-CPI対比学習(間接)-劣化
GenSPARCFoldSeek 3Di(離散)7.14 (AF2で最良)大幅向上
本研究のインパクト
  • 実験構造未取得の新規標的でも頑健なAI創薬スクリーニングを可能に
  • 接触マップ予測はAF3/Boltz拘束やMD精緻化の入口として活用可
  • コード・重み公開(pfnet-research/GenSPARC)で再現・拡張が容易
Zhang, Y., Ishitani, R., Takemoto, M. & Tomita, A. Generalizable compound protein interaction prediction with a model incorporating protein structure aware and compound property aware language model representations. Communications Chemistry. 2025. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01844-0