LigGen — a GEN-AI based ligand generation approach for de-novo drug design

Anshul Yadav & Natarajan Arul Murugan (IIIT-Delhi) — Scientific Reports (2026) | DOI: 10.1038/s41598-026-48239-2

🎯 GRU×SELFIESでフラグメントをオンザフライ生成し、MCSAでポケット内に成長させる構造ベースde novo生成AI。合成容易性(SAscore)を多目的最適化に直結

① 背景と課題

バーチャルスクリーニング(VS)は既存ライブラリ(10⁹〜10²⁶化合物)の範囲内でしか探索できない。de novo設計は分子を「ゼロから」構築し未踏の化学空間と新規骨格にアクセスできるが、従来のFBDDは静的フラグメントライブラリとBRICS/RECAP等の反応テンプレートに縛られ、新規トポロジー創出という本来の利点を活かしきれていなかった。

静的フラグメント供給源では学習集合外のフラグメントを生成できず、探索が被覆範囲に制限される

Vinaスコアだけを最大化すると原子のやみくも付加で"molecular obesity"が起き、合成不能な肥大化合物を生む

→ フラグメント供給源を学習済み生成モデルに置換し、合成容易性を目的関数へ直接組み込む

② LigGen手法

ChEMBL 50万化合物で事前学習
+ LigBuilder V3 約2000フラグメントでFT
↓
RNN-GRU (emb256, 3層, hidden512)
SELFIESフラグメント生成
↓
MCSA: ポケット内へ確率的付加
E = w·Vina + w·SAscore
Metropolis受理 → T'=T×α冷却
↓
ETKDG + MCS拘束 + Vina BFGS局所最適化

RNN + MCSA

SELFIESで常に妥当グラフ。テンプレート非依存の新規トポロジー探索

SAscoreを多目的最適化に直結し、結合利得が合成複雑性ペナルティを上回るときだけ大型結合体を選好。

③ 計算化学パイプラインへの応用 (lib/molgen)

lib/molgen: RNN-GRU+MCSAをMolgenYaml/JobManagerの内製de novo生成バックエンドとして統合
lib/docking: Vina+SAscore重み付き和を汎用多目的スコアラー化しUniDockRunner出力をリスコア
lib/fep: 上位リガンドをMMGBSAEngineへ渡し100ns MD→MM/PBSAで直交検証
lib/molgen: LE=-ΔG/N_heavy監視で生成ループ内のmolecular obesityを早期検知

実装ギャップ: SELFIES RNN生成器・MCSA成長エンジン・Vina+SAscore目的関数+Metropolis受理がlib/molgenに未実装

④ 主な結果 (a) CrossDocked Vinaスコア比較

CrossDocked 100ポケットで Vina -7.50±1.83 を達成し全ベンチマーク手法を上回る最良の結合親和性。

④ 主な結果 (b) MM/PBSA 結合自由エネルギー

100ns MD後のMM/PBSA(Table 7)で全3標的最良: 2G94 -20.47 / 2V5Z -34.89 / 7D9O -28.55 kcal/mol（Pocket2Mol・LigBuilderを凌駕）。

④ 主な結果 (c) Ligand Efficiency解析

1万化合物のLE=-ΔG/N_heavyを解析し、molecular obesity回避を定量検証。

0.32

global mean LE（drug-like閾値 0.3 を上回る）

r = -0.78

LE vs 分子量のPearson相関（医薬化学の経験則どおりの自然な傾向）

QED 0.43 / SA 0.68

Lipinski 4.60±0.73（CrossDocked平均）

→ SAscoreペナルティが事実上の正則化として働き、合成可能性を保ったまま親和性を最大化。

④ 主な結果 (d) 主要な発見

SELFIES採用で生成段の無効分子をほぼ排除（SMILESの文法マスキング不要）
BACE1/MAO-B/AChEの実標的でLigBuilder・Pocket2Mol・REINVENT 4を凌駕
テンプレート非依存のMCSAで新規骨格を志向（ChEMBLとの低Tanimoto類似度）
多様性は1−Tanimotoで評価。シード変更でmode collapseを回避

限界: 100分子生成に平均1271±3107秒とVina呼び出しが律速。単一コンフォマー生成でサンプリングは限定的。SAscoreは計算代理指標で実合成は未検証。