Discovery of MK-5661: a Once-Daily Oral NaV1.8 Inhibitor for the Treatment of Pain
ゴール: PXR 低活性化と VLE >= 6.5 を両立し、ヒト QD 40 mg を予測する非オピオイド疼痛薬を獲得
1背景と課題
NaV1.8 は末梢 C/Aδ 線維に局在する電位依存性 Na+ チャネル。非オピオイド疼痛標的として臨床検証済 (suzetrigine / Journavx, 2024 FDA 承認、50 mg q12h)。
- QD 投与で C24h,u が EC50 の 10 倍を保つ分子が必要 (VLE >= 6.5, t1/2 18-48 h)
- 初期リード 1 は PXR 活性化 (EC50 21 μM, Emax 46%) で DDI リスク
- NaV1.8 はヒト/ラット種差大 (EC50 ~2500x シフト)
2手法の概要
PXR 低減 → VLE 最適化 → 多種 PK → ヒト用量予測の 4 段階。
- Aryl-sulfonamide を ピリジン環へ置換 (1→6) で PXR EC50 >30 μM 化
- VLE = pEC50 - log10(Vss,u) で dose-relevant ratio を Pareto 最適化
- difluoro piperidine 側鎖 (8-15) を系統合成、化合物 15 を選定
- humanized NaV1.8 ラット CNB + rhesus capsaicin flare で in vivo 検証
3本研究で示したこと
VLE 駆動設計で QD 40 mg 予測の MK-5661 を獲得。
- 化合物 15: hNaV1.8 EC50 = 4.3 nM, VLE = 6.5, t1/2(rat) = 4.3 h
- NaV1.2/1.4/1.5/1.6/1.7 IC50 > 30 μM, hERG 25 μM の選択性
- ヒト化ラット CNB: 0.3-10 mg/kg で用量依存的に nocifensive 抑制
- 多種 PK + IVIVC で ヒト 40 mg QD 予測 (半減期 34-78 h)
4主な結果 (図解)
A. PXR 低減 SAR
aryl-sulfonamide 改変
ピリジン窒素の導入で PXR >30 μM 化, Emax 23%。
B. VLE による用量予測
VLE = pEC50 - log10(Vss,u)
VLE 6.5 + 長 t1/2 の Cmpd 15 が QD 40 mg 候補。
C. 設計フロー
2 軸 Pareto + ヒト化動物
PXR/VLE Pareto + humanized rat で前臨床確証。
D. 化合物 15 in vivo
Cunbound / EC50 用量応答
ヒト化ラット & rhesus 両モデルで疼痛抑制。
5テイクホームメッセージ
1. VLE >= 6.5 + 長 t1/2 を制約とした 2 軸 Pareto 最適化で、初期リード 920 mg → MK-5661 40 mg QD 予測に圧縮。
2. Aryl-sulfonamide を ピリジン環に置換するだけで PXR EC50 を 21 μM → >30 μM 化、DDI リスクを設計段階で除去。
3. ヒト/ラット ~2500x 種差を humanized NaV1.8 ラット + rhesus capsaicin flare で克服、ヒト様薬理を前臨床確証。
4. 社内応用: VLE スコアラを lib/molgen、PXR ドッキングフィルタを lib/docking、cross-species ΔΔG を lib/fep に実装すれば PK 駆動分子設計が可能。