HDM1005 — Balanced GLP-1/GIP Dual Agonist by MD Evolution

HDM1005: 高効力バランス型 GLP-1/GIP 二重作動薬を「MD evolution」で創製

Zhang, Teng, Yu, Wang, Zhang, Dong & Liu — J. Med. Chem. (2026), Drug Annotation | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00466

🎯 AlphaFold3 + 膜MD + MMGBSA計算アラニンスキャン + 回転半径クラッシュ解析で残基とアシル化部位を選定し、Tirzepatide超えのバランス型二重作動薬を設計

① 背景と課題

GLP-1R / GIPR（class B GPCR）の二重作動は糖尿病・肥満治療の有力戦略。初の二重作動薬 Tirzepatide はアンバランス型（GLP-1R > GIPR）で、両受容体をバランスよく活性化し、かつ作用を長時間化する次世代薬が求められていた。

経験的SARだけでは「どの残基を変えるか」「どのLysをアシル化するか」の最適化が非効率

cryo-EM未解像のC末フレキシブル領域の受容体相互作用が不明

→ 計算アラニンスキャンと脂質鎖の立体フットプリント解析で残基・アシル化部位を合理的に絞り込み、HDM1005（poterepatide、第III相 CTR20253677）を創製

② MD evolution 手法概要

AlphaFold3 で P001 予測
(Aib/α-Me-Phe を復元)
↓
cryo-EM活性構造へ重畳 (PDB 7VBI/7FIY)
↓
Hermite Platform で 3×100 ns MD
(POPC膜・TIP3P・0.15M NaCl・NPγT 300K)
↓
MMGBSA + per-frame 計算アラニンスキャン
(末尾50ns・100フレーム)
↓
回転半径 L=2Rg で衝突判定→K24/K28選定

脂質鎖フットプリント: Liraglutide L=7.92 Å, Semaglutide L=12.07 Å。K16=衝突 / K28=衝突フリーと予測。

③ パイプライン連携 (lib/md, lib/fep)

lib/fep: MMGBSAEngine を各フレームで呼ぶ TrajectoryAlanineScanner（per-residue ΔΔG）
lib/fep: 複数レプリカのアンサンブル平均 MMGBSA（run_ensemble）
lib/md: 脂質鎖 Rg→L=2Rg で立体衝突を判定する GyrationClashAnalyzer
lib/md: RMSDAnalyzer+HBondAnalyzer で活性指標距離・塩橋占有率を追跡

実装ギャップ: per-frame アラニンスキャン・回転半径クラッシュ解析・class B GPCR膜系構築ヘルパが lib/fep / lib/md に未実装

④ 主な結果 (a) cAMP 効力 EC50

GLP-1R で 3.4倍強力 (0.0286 vs 0.0982 nM)、GIPR は同等 (0.0917 vs 0.1013 nM) でバランス型を実現。

④ 主な結果 (b) 結合 & MMGBSA

P001 が両受容体で Tirzepatide より強い結合。HDM1005 の Ki は GLP-1R 1.962 nM (4.1倍)・GIPR 1.762 nM (2.9倍)。

④ 主な結果 (c) インビボ薬効・PK

39.97% vs 34.47%

DIO マウス最大減量（30 nmol/kg）— Tirzepatide 比で優位

3倍の効力

db/db HbA1c 低下最小有効量 1 vs 3 nmol/kg

T1/2 20.3–23.1 h

マウス半減期（Tirzepatide 9.21 h）。MASH 脂肪量 −79.96%

サル皮下バイオアベイラビリティ 95.3%、NOAEL 5 mg/kg。

⑤ テイクホーム / 分子設計の新知見

受容体ごとのホットスポット（GLP-1R: 27/24/17、GIPR: 27/21）を計算アラニンスキャンで分解→バランス型へ調整可能
cryo-EM未解像のC末（P31/P37, K40-E135）がGIPR親和性に寄与
脂質鎖の回転半径フットプリントでアシル化部位を選定（N末側ほど活性に敏感、K24/K28が許容）
脂肪鎖長↑で in vitro 活性↓だが in vivo 持続↑というトレードオフを設計変数化

限界: 3×100 ns の短いMD・静的Rg近似・MMGBSAは相対ランキング用途。前臨床中心でヒトデータは今後。