HCIE — Heterocycle Isostere Explorer

Heterocycle Isostere Explorer (HCIE)：新規芳香族複素環バイオアイソステアの探索ツール

Holland, Sebastián-Pérez, Bradley, Duarte & Brennan — J. Med. Chem. 2026, 69, 4408–4423 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03118

🎯 50万種の置換基付き複素環ライブラリを exit-vector 幾何＋形状/ESP 複合スコアで検索し、未合成を含む新規バイオアイソステアを提案するOSSツール

① 背景と課題

芳香族複素環は医薬品の中核骨格で、FDA承認低分子薬の窒素複素環含有率は 59%（1938–2012）から 82%（2013–2023）へ上昇。複素環の入れ替え（バイオアイソステア置換）は活性を保ち物性・ADMET を調整する常套手段だが、合成・サンプルされた複素環空間は限られる（承認薬のユニーク芳香族骨格は約120種のみ）。

SwissBioisostere は ChEMBL の既知 MMP 頻度依存 → 完全に新規なバイオアイソステアを提案できない

Pfizer 社内DB は置換基なし・非公開、Novartis 400万環系DB は探索ツール未公開・HPC前提

→ exit-vector 幾何を保ったまま形状＋静電（ESP）類似度でランクするオープンソースツールを開発

② HCIE 手法の概要

VEHICLe(24,867種) に置換基付加
↓
PEBフィルタ＋平面性 → MoBiVic 500,968種
↓
ETKDG配座 + Gasteiger電荷
(3.7 ms/分子)
↓
Kabsch–Umeyama で exit-vector を整列
↓
形状Tanimoto + Good 3-Gaussian ESP
= total score (0〜2)

8bit ハッシュ

距離18bin×角度6bin で2-vector検索を高速プレフィルタ（DBサイズに線形スケール）

③ 計算化学パイプライン連携

lib/molgen: MolgenYaml のスコアラー/制約に形状+ESP複合スコアを組込み、生成分子のコアをバイオアイソステア性で順位付け
lib/molgen: mmpdb系列ごとのSLSQP重み学習で SAR からスコア重みを自動較正
lib/docking: exit-vector アライメントで MMP 置換基を新規コアへ直接マッピング
lib/molgen: MoBiVic を分子生成のフラグメント供給源として活用

実装ギャップ: exit-vectorアライメント・Good 3-Gaussian ESP スコアラー・幾何ハッシュ・MoBiVic相当ライブラリが lib/molgen に未実装

④ 主な結果 (a) 2-pyridine の濃縮係数

546,271 全 probe を 11分17秒でランク。2-thiophene が最高スコア(1.72)。top10 で既知バイオアイソステア 9/10、EF=1264 とランダムを圧倒（ElectroShape 同等以上）。

④ 主な結果 (b) NLRP3系列重み最適化

NLRP3 阻害剤8,974化合物・5系列。SLSQP で shape/ESP 重みを最適化し相関 0.43–0.65 → 0.55–0.76 に改善。系列で shape寄り(A,C,D)／ESP寄り(B,E) と target依存。

④ 主な結果 (c) 検証データ

500,968

MoBiVic 最終ライブラリ分子数（VEHICLe→847,903 から PEB等フィルタ後）

15 / 20

電荷モデルをRESP/AM1-BCCに替えても上位20中15が共通（Spearman 0.89/0.88）

8 / 10

親分子文脈で再計算しても上位10中8が再現（フラグメント近似の妥当性）

pyrazolo[1,5-a]pyrimidine 検索は 95,071 分子を129秒で評価。SYBA で 97% 以上が正スコア。

⑤ テイクホームメッセージ

exit-vector アライメント＋形状/ESP 複合スコアで、未合成を含む新規バイオアイソステアを客観的に提案
2-pyridine の新規候補として未開拓の 5,5-bicyclic 骨格群を提示（多くは2024年以降に合成法報告）
系列ごとの shape/ESP 重みは target/ligand 依存—データがあれば最適化、なければ等重みが妥当
HCIE・MoBiVic とも MITライセンスで公開。設計段階での早期スクリーニングに実用的

限界: Gasteiger電荷の近似、合成性/溶解度/毒性は未組込（フラグメント単独では誤誘導）、遠方部位と強く相互作用する複素環では全分子電子効果を要考慮。