多チャネル機械学習による環状ペプチド活性予測モデル
Wang, Tan, Yang … Yin — J. Med. Chem. (2026) | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03103
🎯 ECFP・グラフ・物理化学・ADMETの4チャネルを融合し、参照データが乏しい環状ペプチドの生物活性ポテンシャルを事前にトリアージ
① 背景と課題

環状ペプチドは低分子と抗体の中間に位置し、高親和性・低毒性・優れた組織透過性・PPI標的能を併せ持つ有望な創薬モダリティ。2023年には3つの環状ペプチド薬が上市された。しかし配列の多様性と構造複雑性ゆえに、合成・アッセイの前に生物活性を正確に予測することが依然困難である。

機械学習は強力だが、大量の学習データと事前実験検証が必要 → 参照データの乏しい新規ペプチドスクリーニングに適用しにくい
単一特徴(指紋のみ等)では構造・配列・薬物動態の多次元的な相互作用を捉えきれない

→ 4チャネル特徴融合 + クラスタリング/教師あり分類で活性ポテンシャルを事前判定し、RaPID由来ライブラリのトリアージを実現

② 手法概要（4チャネル融合）
ペプチド配列 → PepSMI で SMILES 化
↓
RDKit: ECFP(r=2, 2048bit) + グラフ構造
HelixADMET: 物理化学14 + ADMET34
↓
計51特徴 → PCA + 正規化
↓
K-means / 階層 / DBSCAN(教師なし)
DT / RF / SVM / BP-NN(教師あり)
4-Channel
指紋 + グラフ + 物理化学 + ADMET の多チャネル融合

参照(既知阻害剤NE:33個/ADAM9:6個)への特徴空間近接でクラスタを活性/非活性に意味づける半教師あり方式。BP-NN は隠れ層4層×10ニューロン。

③ 計算化学パイプラインへの応用
  • lib/molgen: MolgenYaml のスコアラー/フィルタに活性ポテンシャルゲートを実装、候補を絞り込み
  • lib/docking: Protenix/Chai-1/Boltz-2 の co-folding を ProLIFCalculator で IFP 化、Fnat で品質ゲート
  • lib/md: ML 同定の critical residue(EA-6D1の5位Ile)を HBondAnalyzer/RMSDAnalyzer で物理検証
  • lib/fep: 上位候補を MMGBSAEngine で再評価しリード最適化
実装ギャップ: 4チャネル特徴融合・参照アライメント半教師クラスタリング・co-folding+Fnat ユーティリティが未実装
④ 主な結果 (a) 実験で確認した阻害活性
258.6 AD-4D11 420.6 AD-4D8 629.2 AD-4D1s 4705 EA-6D12 弱 強 IC50 (nM) 青=NE / 緑=ADAM9

ADAM9 阻害は AD-4D11=258.6 nM が最強。NE 阻害は EA-6D12=4705 nM。陽性予測精度 77.78%、陰性予測4個は全て無活性。

④ 主な結果 (b) 4データセットの分類精度
95.2 IL-17C 94.3 CyclicP. 98.7 BDB 97.6 Peptip. 90% 100% 教師あり最高精度 (pos:neg=1:10, 5-fold CV)

教師ありは全データセットで90%超(最高 BDB 98.69%)。BP-NN×ADMET が最も安定。教師なしは IL-17C 72.86% / CyclicPepedia 75.67% で70%超。

④ 主な結果 (c) 構造予測検証

Chai-1 / Protenix / Boltz-2 で NE-ペプチド複合体を予測。Protenix が最も一貫した高スコアで採用。

Fnat = 0.8
7ペプチド全てで native contact fraction を達成
VAL216/SER214/SER195/GLY193
key residue を同定（PDB 1B0F と一致）
EA-6D1 5位 Ile
アラニンスキャン(5A変異体)で活性大幅低下 → 予測を実証
⑤ テイクホームメッセージ
  • 4チャネル(ECFP+グラフ+物理化学+ADMET, 計51特徴)融合で環状ペプチド活性を事前トリアージ
  • 参照阻害剤への近接でクラスタを意味づける半教師あり方式 → 参照希少な新規標的にも適用
  • RaPID由来ライブラリから NE阻害7個・ADAM9阻害5個を実験確認(最強258.6 nM)
  • 教師なし70%超・教師あり90%超。BP-NN×ADMET が最良
限界: 参照群が必須／ADMETは外部HelixADMET依存／グラフはGNN未使用の簡略化／NE効力はμMオーダー／公開実装リポジトリは本文中に明示なし
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03103 | Journal of Medicinal Chemistry (2026, 受理2025-12-19) | Code: 本文中に独立リポジトリの明示なし（RDKit/scikit-learn/HelixADMET/Protenix等の公開ツール構成） | Category: machine_learning