COMET — Integrating Ligand- and Target-Based Algorithms for Target Fishing

COMET: リガンドベース×ターゲットベースを統合する機械学習ターゲットフィッシング

Wang, Gao, ... Duan, Wang (Renxiao) — J. Med. Chem. 2025, 68, 26466-26477 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02652

🎯 ECFP4類似度統計とGNN親和性(PLANET)をランダムフォレストで統合し、2685標的から真の薬物標的を高精度に絞り込む

① 背景と課題

生物活性化合物の潜在標的を絞る「ターゲットフィッシング」は表現型スクリーニング・天然物解析・副作用解析・リポジショニングに不可欠だが、実験手法（アフィニティクロマト・熱プロテオームプロファイリング）は低スループットで高コスト。計算手法はリガンドベース・ターゲットベース・深層学習の三系統に分かれ、各々に弱点がある。

リガンドベース(SEA等): 構造類似でも生物学的に無関係だと精度低下

ターゲットベース(PharmMapper): 1分子に20-24時間、構造依存

深層学習(TransformerCPI 2.0等): リガンド希少標的で信頼性不明・カバー狭い

既存手法の多くは単一スコアのみ提示し、検証判断の根拠が不足

→ 二系統の証拠を機械学習で統合し、確率+類似リガンド+結合モードの多面的証拠を提供

② COMET 手法概要（4モジュール）

クエリ分子 (SMILES)
↓
① リガンドベース初期スクリーニング
(累積類似度 Z-score / E-value関連付け / 最大類似度≥0.40)
↓
② ターゲットベース親和性 PLANET (GNN)
query / 既知リガンド平均 / 背景分子平均の3スコア
↓
③ ランダムフォレスト統合 (610木)
→ 確率 0-100%
↓
④ Vina-GPU 2.0 で結合モード生成

2685 標的 / 990,944 ペア

知識ベース規模（リガンド-標的ペアは比較10手法中で最大）

③ 計算化学パイプラインへの応用

lib/docking: 逆ドッキング/ターゲットフィッシングをUniDockRunnerと統合。類似度フィルタで候補標的を事前圧縮
lib/fep: PLANET型pocket-aware GNN親和性をMMGBSAEngineの高速プレフィルタに。max-over-pockets戦略を流用
lib/molgen: RF確率+E-value関連付けをMolgenYamlのスコアラー化し、hERG等オフターゲットを生成ループ内で検出
lib/docking: 最大類似度ゲート(0.40)を選択性フィルタとして実装

実装ギャップ: 累積類似度の極値分布統計・E-value標的関連付け・PLANET型GNNスコア・RFターゲットランカーが未実装

④ 主な結果 (a) 外部試験集合 top100 recall / top15 hit rate

各500多標的リガンドの試験集合。COMETは二位PPB2に明確な差。配列ベースDL(TransformerCPI 2.0等)とPharmMapperは低性能。

④ 主な結果 (b) アブレーション: リガンドベースが要

リガンドベーススコア全除去で89.7→55.0%へ激減。ドッキングスコア追加(変種#1)は改善ほぼ無し→PLANETと冗長。

④ 主な結果 (c) RF特徴重要度 & 実例

Vilazodone: 12/12 標的を>90%で同定

上位13-15位(DAT/NET/hERG)は文献で実測IC50が報告→実応用での有望性

⑤ テイクホームメッセージ

異尺度のリガンド類似度+GNN親和性をRFで統合し人為的重み付けを排除
top15 hit rate 78-80%で7手法に明確に勝る。標的カテゴリ間でも一貫(75±10%)
確率に加え類似リガンド+予測結合モードを提供する唯一の手法
1ジョブ平均9分。PDBbind+で無料公開、2700件超のジョブ実績

速度と精度の最適バランスで実務適用に好適
モジュール式設計で将来のデータ拡張・マルチモーダル統合が容易

限界: 既存リガンドデータ/標的構造への依存。ヒト標的中心で適用範囲が限定。処理時間の95%超をドッキングが占める。