Open Machine Learning of DNA-Encoded Library Selections for Small Molecule Binder Discovery
Wellnitz, Halabelian, Tropsha, Couñago et al. — J. Med. Chem. 68, 21635–21648 (2025) | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01972
🎯 公開DELデータ＋化学指紋＋軽量LightGBMだけで完全自動の創薬MLを実現：WDR91標的に370億化合物を仮想スクリーニングし新規結合体7個を確認
① 背景と課題

DNAエンコードライブラリ(DEL)選択データで機械学習モデルを学習し、購入可能な巨大ライブラリを仮想スクリーニング(VS)してヒットを得る「DEL-ML-VS」が広がっている。だがこれまでの大規模事例はすべて企業の非公開DELデータと秘匿パイプラインに依存し、再現性とコミュニティ参加が阻まれていた。

公開DELデータは小規模ターゲット型ライブラリ由来が中心。最大の公開データ(2024 BELKA Kaggle)も標的わずか3個に限定
既存大規模DEL-MLはGCNN等の深層学習でGPU必須、データもモデルも非公開で再現不能

→ 化合物構造を化学指紋で秘匿したまま商用規模DELデータを公開し(AIRCHECK)、軽量LightGBMで完全自動のオープン創薬MLを構築

② 手法概要：Open DEL-ML Framework
WDR91 アフィニティ選択 (OpenDEL 3B)
↓
ML-readyデータ 375,585分子
(陽性28,778 : 陰性346,817 ≒ 1:10)
↓
9種フィンガープリント (2048bit) で構造秘匿
↓
LightGBM アンサンブル (GBM-Small / Large)
↓
Enamine REAL Space 37B を自動VS
GBM-Small / Large
FCFP6・AtomPair でアンサンブル。score = 平均確率 − mate間std

RDKit LeaderPickerで化学クラスタ分割→各mateを4-fold学習。Michael acceptor除去＋medchem 5フィルタ(Lipinski/Ghose/Veber/Egan/Muegge)で完全自動50化合物ノミネート。

③ 計算化学パイプラインへの応用
  • lib/docking: 指紋＋LightGBMのLBVS。ProLIF/UniDockの前段で37B→数万件に高速絞込み
  • lib/molgen: ensemble-entropy信頼度をMolgenYamlスコアラーに。medchemフィルタ群を自動後処理化
  • lib/docking: OOD/適用領域(AD)評価フレームでLBVS汎化性能を事前診断
  • lib/fep: 自動ノミネート上位をMMGBSAEngineで再評価し優先度付け
実装ギャップ: LightGBMアンサンブルLBVS・信頼度メトリクス・OOD評価ユーティリティがlib/dockingに未実装
④ 主な結果 (a) モデル性能 (random vs OOD)
.86 .86 precision .91 .79 bal.acc .83 .59 recall 0.5 1.0 GBM-Large 性能 (濃=random / 淡=OOD)

precision>0.84・PlatePPV=1.0は両set維持。recall/bal.accはOODで低下するが早期エンリッチ重視のVSでは許容。ROC-AUC 0.99(rand)/0.96(OOD)。

④ 主な結果 (b) 実験ファネルとhit率
Enamine REAL 37B 化合物 VSヒット 約19,000 自動ノミネート 50 SPR評価 48 確認 7 仮想スクリーニング → 実験検証ファネル

48化合物中7個を真の結合体と確認(hit率15%)。KD 2.7–21 μMで全て陰性対照WDR12に非結合(選択性あり)。

④ 主な結果 (c) 公開法 vs 非公開GCNN法
指標本研究 (公開)前報 GCNN (非公開)
モデルLightGBM (指紋)GCNN (明示構造)
計算資源CPUのみGPU必須
訓練DEL規模3B (HitGen)125B
hit率15%3%
KD範囲2.7–21 μM6–250 μM
データ/コード公開非公開

公開・軽量フレームワークが、より大規模な非公開GCNN法をhit率5倍・効力で凌駕。Pfizer独自DEL由来のoff-DNA化合物51はKD 1.0 μM。

④ 主な結果 (d) 結合機構と主要発見
  • 共結晶3構造(PDB 9DTA/9DTB/9MK7)で全リガンドがβプロペラ間サイドポケットに結合
  • シアノ基↔K461主鎖アミドN、アミドN↔T547主鎖Oの水素結合が共通の活性決定基
  • シアノモチーフはOpenDEL全体0.0035%だが陽性訓練データで6.7%に濃縮→MLが学習
  • 370億化合物のVSを800CPU×2日(38,400 CPU時)・GPU不要で完遂
限界: in silico精度85% vs in vitro hit率15%の乖離(DELノイズ＋OOD外挿困難)。検証は50化合物のみで統計頑健性が限定的。
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01972 | J. Med. Chem. 2025, 68, 21635–21648 (Oct 2025) | Code: https://github.com/jimmyjbling/SGC-DEL-ML-WDR91 | Data: https://aircheck.ai | PDB: 9DTA / 9DTB / 9MK7 | Category: machine_learning