Scaffold Fusion CLM — Novel LXR Modulators

Scaffold Fusion & SAR Transfer with a Chemical Language Model Generates Novel LXR Modulators

Bandomir, Hörmann, Kärcher, Kaiser, Merk & Heitel — J. Med. Chem. (2025) | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01551

🎯 化学言語モデル(CLM)で複数のLXRリガンド骨格を「融合」しSARを転移。新規ケモタイプの部分アゴニスト1と選択的インバースアゴニスト3を取得

① 背景と課題

肝臓X受容体(LXRα/LXRβ)はコレステロール恒常性・脂質代謝を制御し、アテローム性動脈硬化や代謝機能障害関連脂肪性肝疾患(MASLD)の標的。とくに肝でのLXRインバースアゴニズムはSREBP1c経由の脂質生成を抑えるMASLD治療戦略として有望。

既知LXRリガンドのスキャフォールドは限られ、活性を保ちつつ新規性のあるケモタイプ創出が難しい

小集合(12テンプレート)のみのCLMファインチューニングではbeam search設計がphosphate/pyrophosphate等のpretrainingアーティファクトに偏る

→ 252+12分子の2段階ファインチューニングで化学空間を捕捉し、異なるテンプレートの特徴を融合(scaffold fusion)してSARを転移

② 手法（化学言語モデル）概要

LSTM CLM (ChEMBL 365,063分子で事前学習)
↓
第1段FT: BindingDB 252 LXRモジュレーター
(EC50/IC50/Kd ≤ 1µM, 10x augmentation)
↓
第2段FT: 手選び12テンプレート
↓
beam search(k=50) + temp sampling(T=0.2)
↓
epoch選択(Tanimoto) + docking で選抜

2-stage FT

6層LSTM(~844万param) / 最大140文字SMILES / 2000サンプル/epoch

epoch選択はテンプレートとのMorgan(r=2,2048bit) Tanimoto類似度で実施（第1段=epoch19, 第2段=epoch5–12）。

③ パイプライン連携 (lib/molgen)

lib/molgen: LSTM CLMの2段階ファインチューニング＋epoch選択＋SMILES生成サンプラー
lib/molgen: scaffold fusion / SAR transfer 度合いの定量指標
lib/docking: UniDockRunner(smina)でLXRα(3IPQ)/LXRβ(5JY3)へドッキング選抜
lib/molgen: pretrainingアーティファクトのSMARTSフィルター

実装ギャップ: lib/molgenにSMILES言語モデルの学習・生成本体、epoch選択、beam/temperatureサンプラーが未実装（JobManagerは外部ジョブ管理が主）

④ 主な結果 (a) 設計化合物の効力 EC50 / IC50

1=2サブタイプ部分アゴニスト(EC50 0.56/0.58 µM, T090相当)。3=選択的インバースアゴニスト(IC50 α7.6/β2.9 µM, β優先)。

④ 主な結果 (b) MASLDモデルでの脂質蓄積

T090は脂質を9%誘導、1は約5%とより少なく、3は誘導せず。脂肪肝誘導HepG2で3は既存脂質を約6%→1%へ脂肪溶解。

④ 主な結果 (c) 設計の妥当性と選択性

設計1–3はテンプレートとTanimoto 0.35–0.51、t-SNEで既知LXR空間に分布（妥当性＋新規性）
4.6M超のEnamine仮想スクリーニングで1–3は上位ランクせず → 新規性を裏づけ
1はoff-target選択性が改善（RORγ/FXR非作用、PXRのみ残存）
1・3はラット肝ミクロソームで>60 min安定、毒性なし

3IPQ / 5JY3

smina再ドッキング: LXRβ score −15.1(RMSD1.53), LXRα −14.0(RMSD0.71)

⑤ 分子設計の新知見・テイクホーム

CLMは単一骨格の模倣でなく複数テンプレートを融合：2はVTP-766+GW3965、3はWYE-672由来特徴を継承
3の嵩高い疎水構造がアゴ→インバースアゴへモード反転し、SREBP1c抑制＋ABCA1/APOE温存の遺伝子選択性を実現
骨格再構成で近縁核内受容体への交差活性を切り離せる（1の選択性向上）

限界: 3は高親油性(consensus logP 8.23, M 634)でADME改善が必須。in vitro単一MASLDモデルのみでin vivo検証は今後。