Scaffold Hopping in Tuberculosis Drug Discovery: Principles, Applications, and Case Studies
Kovar, Kufa, Finger, Soukup, Kratky, Torruellas, Roh & Korabecny — J. Med. Chem. (Perspective), 2025 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01100
🎯 結核創薬のscaffold hoppingを体系化：骨格を変えてもkey相互作用を保てば活性維持。Sunの4段階分類で20年の臨床候補を俯瞰
① 背景と課題

結核(TB)は単一感染因子で最大級の死因。2023年に新規感染1,080万人・死亡125万人・薬剤耐性TB約40万人。標準6か月レジメン(INH/RIF/EMB/PZA)の成功率は85%にとどまり、MDR/pre-XDR/XDR-TBの拡大が新規化学構造を急務にしている。

2023年 TB負荷と標準レジメン成功率 10.8M 新規感染 1.25M 死亡 0.4M 薬剤耐性TB 10.8M 0 標準6か月レジメン成功率 = 85%（不十分）
新規 scaffold の de novo 探索とスクリーニングは高コストかつ非効率。特許空間の確保も課題
既存リードは溶解性・毒性(hERG/MPS)・代謝不安定・耐性 という弱点を抱える

→ 既知活性化合物のコアを変換しつつ key相互作用を保つ scaffold hopping で弱点を一挙に解決

② scaffold hopping の原理（Sun 4段階）
Sun 4段階分類（上ほど成功率高・計算依存低） 1° ヘテロ環置換 — 最も成功率高 2° 開環/閉環 — entropy低減で剛直化 3° ペプチドミメティクス 4° 核の全面置換 — 成功例稀 入口: BM scaffold抽出(芳香環+リンカー) → 高次ほど in silico駆動
key interaction 保持
骨格を変えても主要 H結合/CH-π/covalent を保てば活性維持

in silico: LBVS(指紋+Tanimoto)・SBVS(ドッキング)。専用ツール Cresset Spark / CAVEAT / WHALES / MORPH。高次hopほど計算駆動。

③ 計算化学パイプラインへの連携提案
  • lib/docking: Sun 4段階を自動判定する hop度ルールエンジン + key interaction 保持フィルター(ProLIFCalculator)
  • lib/molgen: SAR知見をMolgenYaml制約に符号化しTB標的向け生成
  • lib/fep: 閉環剛直化のΔΔG/エントロピーをMMGBSAEngineで検証
  • lib/docking: shape/ESPプレフィルタでUniDockRunnerの4°hop探索を加速
実装ギャップ: hop度分類・shape置換エンジン・key contact保持フィルタ・TB標的テンプレ・hERG/MPS代理スコアが未実装
④ 主な事例 (a) hop による活性・毒性の改善
親 → hop後 の MIC (対数軸, 低いほど強力) Q203/TB47 sutez/OTB658 TAM16/7 BDQ/TBAJ876 親 hop後(強化)

TB47(MIC 11.1nM)・OTB-658(0.08µM)・coumestan 7(MIC90 0.011µM)・TBAJ-876(0.009µM)。hopで活性・PK・毒性が改善。

④ 主な事例 (b) 標的別の代表 hop
標的親→hop後度効果
QcrBQ203→TB471°Glu314保持・cLogP改善
DprE1PBTZ169→benzothiopyranone31°肺5.4 log CFU減
MmpL3BM212→pyrazole61°溶解性向上
Ribosomesutezolid→OTB6582°MPS阻害を回避
PKS-13TAM16→coumestan72°HLM半減期2.3倍
ATP synthaseBDQ→sudapyridine2°核置換・phase III
20S proteasomebortezomib→133°Mtb選択性獲得
hop後 in vivo 効果（log10 CFU 減） benzothiopyranone3 5.4 (肺) OTB-658 5.1 @100mg/kg 他: coumestan7 HLM半減期 2.3倍・SI 1000 0 5.4

cocrystal(PDB 4KW5/4NCR/5V3X/5V3Y/6AJI/3HFA等)で key contact を確認しながら hop。

④ 主な事例 (c) hop の成否を分ける要因

PBTZ-169 の bioisostere 置換実験が好例。key 原子の保持・喪失で活性が劇的に変わる。

S保持(3)
benzothiopyranone: MIC<0.025µM・低毒性 → 成功
S→O(2)
benzoxazine: 活性1桁低下 → S は必須
核置換(4)
benzopyranone: 毒性増(IC50 Vero 24µM) → 失敗

→ CF3/NO2位置・必須ヘテロ原子・covalent warhead を保つことが成否の鍵。

⑤ 分子設計の新知見・テイクホーム
  • 骨格を変えても cocrystalのkey相互作用を保てば活性維持（横断的法則・ProLIFで制約化可能）
  • 閉環(2°)は結合エントロピー低減で活性向上、毒性回避レバーにも(OTB-658のMPS回避)
  • 新規有望コア: pyrazolopyridine / benzothiopyranone / tricyclic oxazolidinone / coumestan / phenylpyridine系diarylquinoline
  • 4°(核全替え)はほぼin silico駆動・IP/耐性回避に強いが成功例は稀
限界: 総説のため網羅でなくデータ充実例で選抜。スコア関数精度・off-target予測・M.bovis代用の外挿性が残課題。AI/ML駆動が今後の鍵。
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01100 | Journal of Medicinal Chemistry (Perspective), 2025 | CC-BY 4.0 Open Access | Code: 新規実装公開なし（総説） | Category: medicinal_chemistry