Terminal-Flip Monte Carlo: Accelerating FEP Convergence
Wang, Ding, Zou, Qu, Zheng — J. Chem. Theory Comput. 2026 | DOI: 10.1021/acs.jctc.6c00177 | Atombeat Technology
🎯 末端回転子の離散角MCムーブでFEP収束を2-5倍加速 — 詳細平衡成立・計算コストゼロ増の"free lunch"
① TFMCの原理
末端回転子の分類 回転可能結合で 小フラグメント <15 heavy atoms 離散候補セットΩ_r sp2-sp2: 180° sp2-sp3: 60°×6 sp3-sp3: 40°×9 Metropolis判定 0.5 psごとに試行 alpha = min(1, exp(-deltaU/kBT)) REST2 全ウィンドウ に伝播

末端回転子のみを対象にした局所MCムーブ。対称提案カーネルにより詳細平衡が厳密成立。REST2と協働して全アルケミカルウィンドウでサンプリングを改善。

② 既存手法との比較

CBMC: 360°均等刻みで全面再サンプリング → 受容率が低い

BLUES: 非平衡MD-MC → セットアップが複雑

REST2のみ: バリア低下のみ → 高エネルギー障壁(>10 kcal/mol)に限界

TFMC: sp混成由来の物理的離散角 → 高受容率・Hamiltonianを変更しない・実装がシンプル

④ 主な結果 (a) RMSE比較 (no-TF vs TFMC)
RMSE DeltaG (kcal/mol): no-TF vs TFMC 2.0 1.0 0.0 0.85 0.96 0.79 0.90 1.57 1.67 JNK1 cMet SHP2 no-TF TFMC 全系統で改善
④ 主な結果 (b) JNK1 二面角分布回復
JNK1 18628-1 末端二面角分布 二面角 (degree) Density PMF参照 Vanilla MD (80°に固定) TFMC (両ピーク回復) 第二ピーク(-95°)を回復
④ 主な結果 (c) 計算コスト比較
≈0
TFMC追加のwall-clock時間増加（"computational free lunch"）
2-5×
末端二面角サンプリングの加速倍率（JNK1）
17.8%
ダミーリッチウィンドウでのTFMC受容率 (JNK1)

Factor Xaスキャフォードホッピング: TFMCがポーズ依存バイアスを完全除去 — 2つの独立no-TFが分離した配座分布をTFMCが統合

⑤ lib/fep 実装提案
  • OpenMM CustomIntegrator にTFMCステップを追加
  • RDKitで末端回転子を前処理（sp混成・フラグメントサイズ判定）
  • MMGBSAEngineのMDコールバックにTFMC試行を挿入
  • ベンチマーク構造はgithub.com/schrodinger/public_binding_free_energy_benchmarkで入手可能
実装ギャップ: OpenMMベースのTFMC統合が未実装（現在はMMGBSAEngineが独立）
Wang et al., J. Chem. Theory Comput. 2026 | doi:10.1021/acs.jctc.6c00177 | hermite.atombeat.com | Category: computational_chemistry