ALCHEMD — Automated FEP-RBFE on Desktop GPUs

ALCHEMD: Bridging Accessibility and Accuracy in Automated Relative Binding Free Energy Workflows

デスクトップGPUで全自動FEP-RBFE — CS-Mapping / CS-FEP / CAR の3革新でFEP+と同等精度を4-8倍高速化（J. Chem. Theory Comput. 2025, Liu & Li et al.）

🎯 HPC不要・専門知識不要で1日10-20件のFEP予測をデスクトップGPUで実現

① 背景と課題

FEP-RBFEはリード最適化の最高精度計算手法だが、HPCクラスタと専門知識の壁が普及を妨げてきた。既存OSS（pmx, PyAutoFEP等）はCLI専用でHPC依存、商用FEP+は精度が高いが高額、AMBER20は高精度だが自動化が限定的。

対称性アトムマッピングの曖昧さで収束不良が頻発

固定長シミュレーションで簡単な変換を過剰計算・難しい変換を過少計算

非標準残基パラメータ化に専門知識が必要

② ALCHEMDの3つの革新

手法	解決する課題
CS-Mapping	3D情報で対称性曖昧さを解決
CS-FEP	combined-structure中間状態で電荷中立性維持
CAR Algorithm	BARリアルタイム監視で動的シミュレーション長調整

前処理（自動GAFF2 + 参照リガンド選択）
↓ CS-Mapping（3D MCS）
↓ CS-FEP 熱力学サイクル
↓ CAR アダプティブMD（BAR収束監視）
↓ ΔΔG報告

② CARアダプティブサンプリング

収束基準を満たしたら即座に早期終了する動的制御

29.3 ns

平均シミュレーション時間/リガンドペア（中央値 26.6 ns）

摂動サイズが大きい変換ほど自動的に長いシミュレーションを割り当て。BAR時間順・逆・移動平均の3曲線で収束を判定。

③ 主な性能指標

④ JACSベンチマーク比較（全体）

手法	MUE(kcal/mol)	R²	τ
ALCHEMD	0.86	0.60	0.56
AMBER20	0.76	0.63	0.58
FEP+ (商用)	0.76	0.66	0.57

MUEは若干下回るがCDK2・Thrombinで最高精度。精度差は実用上許容範囲内。

④ ターゲット別ALCHEMD精度

ターゲット	MUE	R²	τ
CDK2	0.68	0.64	0.62
Thrombin	0.71	0.78	0.71
PTP1B	0.60	0.71	0.69
BACE	0.91	0.43	0.50
MCL1	1.03	0.55	0.56

④ 計算効率

4–8×

従来プロトコル比の高速化倍率

10–20件/日

デスクトップGPU（RTX 4060Ti）での処理能力

固定長プロトコル廃止により簡単な変換を過剰計算しないCARの効果

④ 限界点

大きな構造変換（ベンゼン環増加等）を含むBACE・P38で精度低下

柔軟ループが多いポケットのタンパク質配座変化に未対応

FEP+・AMBER20に対してR²・τがやや劣る

CS-FEP中間状態の熱力学的厳密性の理論的証明が不十分

⑤ テイクホームメッセージ

💻 HPC不要・デスクトップで完結
RTX 4060TiクラスのGPUで1日10-20件のFEP予測が可能。HPCクラスタへのアクセス不要。

🎯 CS-Mappingで対称性問題を根絶
3D情報でアトムマッピング曖昧さを解決。対称分子での収束不良を自動回避。

⚡ CAR で計算コストを最適配分
収束監視型アダプティブ制御により無駄な計算を省き4-8倍高速化。摂動サイズで自動スケール。

🔓 完全オープンソース
FEP+代替として実用的な精度をオープンソースで提供。GUI付きで非専門家にも対応。

ケムインフォマティクスへの応用

適用先	ユースケース
lib/fep	CS-Mapping + CS-FEP + CAR を DockFEP / MMGBSAEngine に統合
lib/docking	UniDockスクリーニング後トップ候補をALCHEMDでRBFE精密評価
lib/fep	非標準残基自動パラメータ化で共有結合阻害剤対応を実現

コード: github.com/CADD-ScientificResearch/ALCHEMD

本研究のインパクト