Rise of AI Technologies in Virtual Screening
Boltz-2 cofolding for VS rescoring — Cecchini & Sinenka (J Chem Inf Model, 2026)
目標: cofoldingモデル(Boltz-2)を、難ベンチULVSHと実用LSDの両方で従来レスコア手法と公平比較し、UltraLarge VS→ABFEの中段ファネルとして使えるかを検証する。
① 背景と課題

問題設定: ULVSH(Sindt et al. 2025) は GPCR/膜タンパク中心の難VSベンチで、従来のレスコア手法（empirical, ML, single-point QM, end-point FE）はいずれも actives と inactives を確実に分離できなかった。Boltz-2 が真の改善になるか検証する。

従来手法の限界:

  • 受容体柔軟性・溶媒・エントロピー寄与を捉えにくい
  • ABFE/RBFE は精度高いが UltraLarge VS には遅すぎる
  • ULVSH は actives/inactives が化学空間と相互作用パターンで区別困難
  • 膜タンパク主体で構造モデリングが難しい
② 手法 — Boltz-2 cofolding rescoring
Cofolding-rescore funnel: docking → Boltz-2 → ABFE UltraLarge VS ~10⁹ mols Uni-Dock 0.1s/lig Boltz-2 rescore ~10⁵ 100 s/lig GPU ABFE top ~10³ physics-rigorous Selected hits in vitro assay 4–5× enrichment over docking alone

FASTA + SMILES から Boltz-2 が共フォールド構造と affinity_probability_binary を出力。RTX 4500 Ada で 100 s/lig、20 GPU クラスタで月50万化合物。docking → rescore → ABFE の中段ファネルとして設計。

③ 本研究で示したこと
  • ULVSH 平均 ROC-AUC 0.70、success rate は他8手法の2倍超
  • 失敗 2/10（CNR1, MTR1A）、これら除けば 0.77
  • LSD top-1000 への seeded 実験で 4–5× の hit enrichment
  • variant 5 系統試したがデフォルト設定がほぼ最適
④(a) 8 手法との横並び比較
0.7 Boltz-2 0.62 XPV/PB 0.61 ML 0.59 docking 0.55 sFEP Average ROC-AUC across 10 ULVSH targets (higher=better)

Boltz-2 が 10 ターゲット平均で頭ひとつ抜けた性能。docking との差は統計的有意（Table S4）。

④(b) LSD ヒット濃縮
4.2 top-100 4.6 top-300 5.2 top-500 5.4 top-750 Boltz-2 hit enrichment over docking (LSD top-N)

top-100 で 4.2 倍、深い分位ほど緩やかに上昇し top-750 で 5.4 倍。実運用に近い 1% アクティブ率での結果。

④(c) スループット比較
864000 Uni-Dock 8640000 KarmaDock 1000 Boltz-2 50 ABFE Ligands/day/GPU (log)

Uni-Dock や KarmaDock より3〜4桁遅い。UltraLarge VS の置換ではなくレスコアラーとして使うのが現実的。

④(d) 三段ファネル設計
Throughput-aware cascade UltraLarge library ~10⁹ mols Docking (Uni-Dock) 0.1 s/lig Boltz-2 rescore 100 s/lig × 20 GPU ABFE refine minutes-hours/lig Top hits ~10³ mols

10⁹ → docking → 10⁵ → Boltz-2 → 10³ → ABFE という階段で精度と throughput をバランスさせる新ベストプラクティス。

主要指標の比較
手法throughputULVSH AUC 平均success (AUC>0.7)備考
Uni-Dock (docking)0.1 s/lig~0.59少数UltraLarge VS の主力
KarmaDock (ML docking)0.01 s/lig——速度極大
empirical / ML rescore分単位0.55–0.62少数Sindt 2025 報告
Boltz-2 (本研究)100 s/lig (1 GPU)0.70多数（2倍以上）FASTA+SMILESのみ
ABFE分〜時間/lig0.7前後*—Boltz-2と同等(Boltz-2続報)
⑤ テイクホームメッセージ
  • Boltz-2 は ULVSH 難ベンチで最良のレスコアラー。FASTA+SMILESだけで動く。
  • 4–5× のヒット濃縮を LSD の top-100 から安定して達成。
  • UltraLarge VS の置き換えではなく docking → Boltz-2 → ABFE の中段として使うのが現実解。
  • Pose 精度と classification 性能は無相関 — pose は信用しすぎず、affinity prob のみ使う。
本研究のインパクト
  • Cofolding 基盤モデルが VS パイプラインの標準コンポーネントになる流れを加速
  • X線がない GPCR/膜タンパクでも構造ベース VS が現実的に
  • lib/docking に Boltz-2 ラッパーと ULVSH ハーネスを追加すべき
Cecchini M, Sinenka H. J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 4335–4339. DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00877 · Boltz-2: github.com/jwohlwend/boltz