Conformer Generation Workflows for COSMO-RS Calculations

Conformer Generation Workflows for COSMO-RS Calculations: Are They All the Same?

Gomes, Granjo & Costa — J. Chem. Inf. Model. (2026) | DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00606 | BioISI & Hovione

結論：926データ点の大規模ベンチでコンフォマー生成4手法を比較。全体平均はほぼ横並び（MAE≈0.9 log）、最速のRDKit単一コンフォマーが意外にも最良。柔軟・H結合分子では溶媒対応探索が効く。

① 背景と課題

COSMO-RS は QM 由来の分子表面分極電荷密度（σ-profile）から医薬品の溶解度・溶媒和自由エネルギーを a priori 予測できる代表的手法。しかし予測精度は入力コンフォマーに強く依存し、特に分子内水素結合の有無が σ-profile を大きく変える。

従来研究はバニリン等の少数ケーススタディに限定。多様な化学空間を横断する系統的ベンチマークが存在しなかった

高スループットスクリーニングでは目視や手作業のコンフォマー選択は非現実的 → どの生成手法を選ぶべきか実用指針が必要

→ 185分子・36溶媒・926溶解度データ点と405 ΔGsolv値で、複雑さの異なる4ワークフローを同一openCOSMO-RS 24a条件下で初の大規模比較

② 比較した4ワークフロー

RDKit-Direct（null）
ETKDGv3 1コンフォマー + MMFF94
↓ 最速
RDKit-DFT
エンサンブル→6 kcal/mol窓→1.0 Å RMSDクラスタ→DFT
↓
GOAT（GFN2-xTB探索→DFT）
↓
openCOSMO-RS_c_p（多段DFT精密化）

全手法とも最低エネルギー単一コンフォマーを BP86/def2-TZVPD（気相+完全導体）に投入し σ-profile を計算。生成構造の手法間平均 cross-RMSD は ≈0.6 Å。

③ 計算化学パイプラインへの応用

lib/molgen: ETKDG→エネルギー窓→RMSDクラスタ→最低E選択の標準コンフォマーパイプライン
lib/molgen: ALPB/CPCM 溶媒対応の最低Eコンフォマー探索＋柔軟性ベース手法切替
lib/molgen: Boltzmann加重エンサンブル平均ユーティリティ
lib/md: RMSDAnalyzer に原子順序並べ替え付き heavy-atom cross-RMSD

実装ギャップ: 上記コンフォマー絞り込み・溶媒対応探索・エンサンブル平均・COSMO-RS連携が lib に未統合

④ 主な結果 (a) 全体MAE：4手法ほぼ横並び

構造は手法間で異なる（cross-RMSD≈0.6 Å）のに全体MAEは 0.90〜0.95 でほぼ同等。最速・最単純の RDKit-Direct がむしろ最良。

④ 主な結果 (b) 低溶解度・高柔軟域で破綻

高溶解域はMAE0.3まで低下するが、低溶解（<1 mg/mL）でMAE>2に劣化しSpearman ρも0.5未満でランク予測不能。全手法共通の課題。

④ 主な結果 (c) 計算コストと使い分け

glyburide（回転結合8）での総計算時間と精度：

約5分

RDKit-Direct（最速・剛直分子で十分）

数時間

GOAT — 高柔軟域(≥5回転結合)で最良精度

数時間

openCOSMO-RS_c_p — 高コストだが glyburide では最悪

ΔGsolv（N=405）ではDFT最適化を含むGOAT/c_pがやや良い（MAE≈1.2 kcal/mol）。RMSDの大小は溶解度影響の良い指標ではない。

⑤ テイクホームメッセージ

全体平均ではコンフォマー生成法の選択は中程度の影響—剛直な創薬分子主体なら高速な RDKit-Direct で十分
ただし≥5回転結合かつ分子内H結合可能な分子では手法選択が決定的（GOATが有利）
溶媒対応の単一コンフォマー探索がエンサンブル平均と同等改善を低コストで提供（cimetidine等でH結合出現→精度向上）
全手法とも低溶解度・高過大評価が残課題。openCOSMO-RS 24aパラメータ自体に精度上限

限界: データセットは87%が回転結合5本未満の剛直分子に偏り、マクロサイクル・ペプチドには外挿不可。ALPBはcyclohexane/n-heptane非対応。