VeGA-RX & VeGA-SCX: SMARTS-Guided De Novo Drug Design

VeGA-RX & VeGA-SCX: Controllable SMARTS-Guided Generative Transformers for De Novo Drug Design

Delre, Bellofatto, Lavecchia（ナポリ Federico II 大）— J. Chem. Inf. Model. 2026 — DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00535

🎯 SMARTS-RX 明示的制約で RL 不要の精密 de novo 生成。mTORC1 scaffold recovery > 90%。拡散モデル比で速く正確

① 2モデルの使い分け戦略

VeGA-RX（多様性重視）
条件: SMARTS-RX トークンのみ
→ 新規スキャフォールド探索に最適
→ 化学空間の幅広い探索（creativity 重視）

VeGA-SCX（精度重視）
条件: SMARTS-RX + Bemis-Murcko Scaffold
→ 既存骨格を保ちながら置換基を最適化
→ mTORC1 scaffold recovery > 90%

[START] {SMARTS_tokens} [SEP] → {SMILES} （VeGA-RX）
[START] {SMARTS_tokens} [SEP] {Scaffold} [SEP] → {SMILES} （VeGA-SCX）

② SMARTS-RX の仕組み

406 の SMARTS パターンからなる階層的官能基オントロジー。RDKit でサブ構造マッチングにより分子から自動取得。

4.02 ± 1.44

平均 SMARTS-RX トークン数/分子（ChEMBL）

自由文プロンプトと異なり RDKit で機械的・一意に計算できるため、ファーマコフォア指定が曖昧にならない

③ 温度制御の効果（RL 不要）

サンプリング温度 T=0.6 で RL なしにドラッグライクネスを向上（ANOVA, p<0.05）

④ 主な結果 (a) 5ターゲット後ろ向き検証

④ 主な結果 (b) LDMol との比較

~0.8M

モデルパラメータ数（競合比で極めて軽量）

④ 主な結果 (c) Validity & Novelty

④ 主な結果 (d) 前向き検証 (DCAF1・WRN)

DCAF1 (PDB: 8F8E): focused library → GLIDE ドッキング → MD (OPLS4, 300K) で安定リード同定
WRN ヘリカーゼ (PDB: 8PFO): マイクロサテライト不安定性がん標的; 同様パイプラインで候補選定
redocking RMSD: DCAF1 0.8 Å, WRN 1.1 Å（プロトコル検証済み）
活性データがほぼない「データ希少」ターゲットに適用成功

⑤ lib/molgen への統合（計算化学パイプライン応用）

MolgenYaml に SMARTS-RX 条件を追加
参照活性化合物から RDKit で SMARTS-RX トークン自動取得 → VeGA-RX/SCX の条件として設定 → focused library 生成

生成→VS→安定性評価ループ
VeGA-RX 生成 → UniDockRunner SBVS → R-value HT-MD 安定性（Nasution et al.）→ MMGBSAEngine 精密評価

leakage-safe 評価ユーティリティ
Bemis-Murcko scaffold 分割 + sphere exclusion (ECFP4 Tanimoto ≥ 0.6) による厳密 test set 構築ツールを実装

SMARTS-RX descriptor 計算モジュール
406 パターンを RDKit でバッチ適用し分子ごとの binary descriptor vector を計算; lib/molgen/smarts_rx.py として追加

⑥ コード・制限

立体化学は訓練時に除去 → キラル設計には別途対応が必要

実験的合成・活性評価は未実施（in silico 検証のみ）