SAFR: Enabling Fragment-Based Drug Discovery with a Synthetic Binding Pose Data Set
Cabot-March, Jalencas, Mestres | J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 4848–4862 | DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00217
🎯 ChEMBL/BindingDB活性化合物にテンプレートドッキングで高信頼度3Dポーズを付与し、BRICS断片化で生成した157,080ユニークフラグメントのFBDD支援リポジトリ(SAFR)を構築・公開する。
① 背景と課題

FBDDは強力な創薬戦略だが、フラグメントの正確な結合ポーズ情報が不足している。PDB収録リガンドの断片化（Crystal Fragment）では既知構造に限定され、未結晶化の活性リガンドの3D相互作用情報は未活用のままだった。

標準ドッキングのスコアリング関数は正しいポーズの識別精度が低い（rDock: 44.6%）
既知バイオイソスターやスキャフォールドホッピング候補のデータベースが不足

→ テンプレートベースの3Dポーズ予測＋BRICS断片化で82.5%が新規のSAFRを構築。

② SAFRパイプライン概要
  1. PDB全体 (615k ペア) からテンプレートライブラリ構築
  2. ChEMBL/BindingDB活性化合物 (pAct≥5) を対象に Morgan Tanimoto≥0.3 上位3テンプレートを選択
  3. RDKit ETKDGv2で5コンフォーマー → MIMIC 3D整合 → rDock MCS拘束精密化
  4. CS = 0.027×2Dsim + 0.324×3Dsim + 0.378×IntDock + 0.270×IntSim で信頼度評価
  5. CS>0.6の89,375ポーズをBRICS断片化 → フラグメントフィルター適用
③ 本研究で示したこと
  • PDBbind検証: CS全体68.6%、CS>0.6で83.9%のRMSD≤2Å成功率
  • 事後的検証14件でRMSD<2Å全件成功
  • Mpro フラグメント: 88.4%が実験ホットスポット2Å以内
  • SGLT2バイオイソスター: 結晶由来1件 → SAFR由来50件発見
  • PIM1スキャフォールドホップ: 10候補のうち1件が文献実績のKi<1nM阻害剤
④ 主な結果 (a) ポーズ予測精度比較
RMSD≤2Å成功率 (PDBbind v2020) 0% 25% 50% 75% 44.6% rDock 79.1%* Boltz-2 68.6% SAFR all 83.9% SAFR CS>0.6 *Boltz-2はデータ漏洩の可能性あり
④ 主な結果 (b) SAFRリポジトリ統計
SAFR vs Crystal Fragments ユニークフラグメント数 Crystal: 107,756 SAFR: 157,080 (+46%) ユニークFrag-タンパク質ペア Crystal: 107k SAFR novel: 237,284 (88%)
④ 主な結果 (c) タンパク質ファミリー分布
タンパク質ファミリー新規ペア数（概算）
キナーゼ最多（最大クラス）
ペプチダーゼ/プロテアーゼ第2位
核内受容体第3位
GPCR第4位
SAIRに未収録925タンパク質（SAFR独自）

RORγオルトステリック+アロステリックサイト両方のフラグメントを収録

④ 主な結果 (d) ケーススタディ成果
50件 SGLT2バイオイソスター（結晶由来1件に対して）
88.4% Mpro SAFRフラグメントが実験ホットスポット2Å以内
14/14 事後的ポーズ予測でRMSD<2Å全件成功
Ki<1nM PIM1スキャフォールドホップ候補に文献実績阻害剤
⑤ テイクホームメッセージ
3D知識ベースFBDD支援
未結晶化リガンドに3Dポーズを付与し、フラグメント化。88%が新規で既存結晶由来DBを大幅拡張。
CS>0.6の高信頼度サブセット
ポーズ精度83.9%(RMSD≤2Å)で実験ベースライン(2.59%失格率)に近接。深層学習と同等以上。
ProLIFで相互作用クエリ
インタラクションフィンガープリントでバイオイソスター・類似相互作用フラグメントを50件規模で発見。
データ公開・コード公開
zenodo＋GitHub双方で全データ・スクリプトを公開。ケムインフォパイプラインに直接統合可能。
lib/docking への適用ポイント

UniDockRunnerにテンプレートベースドッキングモード追加。ProLIFCalculatorをSAFRクエリエンジンと統合。

  • CS スコアリング関数を UniDockRunner に実装
  • SAFRデータベースクエリでバイオイソスター探索API化
  • スキャフォールドホッピング候補を MolgenYaml に連携
本研究のインパクト
  • 82.5%が新規のFBDD向け3Dフラグメントリポジトリを確立
  • SAIRの925タンパク質に非収録の新規ターゲット網羅
  • ProLIF連携でバイオイソスター50件発見を実証
Cabot-March J., Jalencas X., Mestres J. SAFR: Enabling Fragment-Based Drug Discovery with a Synthetic Binding Pose Data Set. J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 4848–4862. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6c00217 | Data: https://zenodo.org/records/18229523 | Code: https://github.com/chemotargets/SAFR