De Novo Molecular Design via Shape-Constrained Diffusion Models (Diff-Shape)

Diff-Shape: De Novo Molecular Design via Shape-Constrained Diffusion Models

Li, Wu, Cao, Chen et al. — J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 4592–4606 (中山大学・広州国家実験室)

🎯 Graph ControlNet で3D形状制約付き分子生成を実現
→ Sim3D>0.8の割合91.3%、KRAS G12D/EGFR C797S でnM活性を実験確認

① 課題と新規性

既存モデル: 新参照形状ごとに再訓練が必要 (SQUID, ShapeMol)

形状制約 + サブストラクチャ制約の同時実現が困難

湿式実験による創薬有用性の実証なし

Diff-Shapeの解決策:
① バックボーン凍結 → 再訓練不要
② 推論時inpainting → 形状+部分構造制約
③ KRAS・EGFR実験でnM活性確認

② Diff-Shape アーキテクチャ

参照分子 → [Fuzzy前処理] → 形状グラフGc
↓
┌──────────────────────────────────────┐
│ GrCN Constraint Module │
│ frozen MIDI copy (θ) │
│ + trainable copy (θc) ← 訓練対象 │
│ + SE(3)同変GNNブロック │
└─────────────┬────────────────────────┘
↓ ジオメトリ制約注入
frozen MIDI 3D生成モジュール (θ)
↓ (t=T→0 逆拡散)
新規分子 (グラフ + 3D座標)

バックボーン (θ) は常に固定。GrCN (θc) のみを追加訓練。

③ 7段階ファジー形状条件

レベル	情報量	Sim3D	Simg
None fuzzy	全保持	高	高
Colored point cloud	座標+元素	↑	↓
★Mixed PC (0.4)	座標+部分元素	0.823	0.187
Point cloud	座標のみ	低	最低

★ mixed_point_cloud + noise 0.4 が最良バランス

④ 主な結果 (a): Sim3D>0.8 の割合比較 (GEOM-Drugs)

④ 主な結果 (b): 新規性・形状の同時達成

高新規性（Simg<0.3）でも21.3%がSim3D>0.8を達成（SQUID: 5.5%）

⑤ インペインティング機能

ユーザーが固定フラグメントを指定 (binary mask)
↓ 各逆拡散ステップ t=T→0
① tmp_{t-1} = pθ(Gt, Gc)でデノイジング
② G^fix_{t-1} = Gfixを順方向拡散
③ Gt-1 = tmpのfixed部分をG^fix_{t-1}で置換
↓ 形状整合 + 固定フラグメント保持の新規分子

スキャフォールドホッピング (validity 0.87)
スキャフォールド装飾 (validity 0.35–0.66)
リンカー生成 (validity 0.38–0.66)

⑥ 実験検証 (KRAS G12D / EGFR C797S)

ターゲット	参照	モード	活性	Sim3D
KRAS G12D	MRTX1133	R基inpainting	nM ★	0.897
EGFR C797S	BLU-945	Scaffold hop	nM ★	0.888

形状制約生成モデルとして初の湿式実験検証

KRASi設計フロー: 1291有効分子生成 → Sim3D>0.7で382件 → Glide Dock → Sim3D>0.85で223件 → 特許回避・新規性確認 → 1件合成・HTRFアッセイ → nM活性

⑦ パイプライン応用・まとめ

lib/molgen: 結晶ポーズを参照にscaffold hopping/decoration自動化
lib/molgen: PROTAC設計のリンカー生成にも転用可能
lib/docking: Sim3D評価軸追加で仮想スクリーニング精度向上

バックボーンMIDIのvalidityが若干低い (0.63〜0.83)

コード未公開 (MiDiバックボーンのみOSS)

マクロサイクル・PROTACへの汎化未確認