Comprehensive Assessment and Benchmark of Deep Generative Models for PROTAC Design
Jin, Hou, Liu, Yao — J. Chem. Inf. Model. 2026 (澳門理工大学・浙江大学)
🎯 PROTAC生成モデル初の横断ベンチマーク (40複合体・8指標)
→ LinkerNetが総合1位、DiffPROTACsがTop10ドッキング最強
① PROTACとは
POI warhead ─ Linker ─ E3 binder
↓ ユビキチン-プロテアソーム系
↓ 標的タンパク質を触媒的に分解
↓ 低用量・高選択性・耐性回避
40
PDB PROTAC三元複合体
6+
評価モデル (+ Mol2Mol 5モード)
② 評価モデル一覧
カテゴリモデルアーキテクチャ訓練データ
汎用de novoMol2Mol (5モード)Transformer+RLPubChem
汎用リンカーFFLOMフローベースZINC
汎用リンカーLINK-INVENTRNN+RLChEMBL
PROTAC特化ShapeLinkerRNN+RL (形状)PROTAC-DB
PROTAC特化★LinkerNetO(3)同変拡散PROTAC-DB
PROTAC特化★DiffPROTACsO(3)グラフTfm拡散PROTAC-DB
③ 総合スコア式
Total = QED
+ SAnorm
+ Similarity (Tanimoto)
+ Retro* (0/1)
+ 0.5 × (Glidenorm + Vinanorm)
+ 0.5 × (PharmNum + PharmValuenorm)

Glide: -15〜-5, Vina: -12〜-5, PharmValue: 0〜2 でmin-max正規化

④ 主な結果 (a): 総合スコア比較
総合スコア (40複合体平均) 0 1.5 3.0 2.22 M2M(hi) 2.62 M2M(MMP) 2.29 FFLOM 2.45 LINK-INV 2.42 ShapeLink 3.28★ LinkerNet 2.25 DiffPROT LinkerNet: 最高総合スコア DiffPROTACs: Top3/10 ドッキングスコアで最良
④ 主な結果 (b): Glide Top-K比較
Glide Top-K ドッキングスコア (負値、大きいほど良) −5 −7 −9 −11 -10.2 -9.4 DiffPROT -9.9 -9.3 LinkerNet -9.1 -8.5 FFLOM Top 3 Top 10 ★ DiffPROTACsがTop3/Top10でトップ
⑤ モデル特性マトリクス
モデル総合スコアTop3 Glide多様性速度
LinkerNet3.28 ★-9.9低 (集中)中
DiffPROTACs2.25-10.2 ★中低
LINK-INVENT2.45-8.7高高
FFLOM2.29-9.1高中
ShapeLinker2.42-8.6高低★
Mol2Mol (MMP)2.62-6.x低高

★ShapeLinkerは各標的でRLエージェント訓練が必要 (~7h/ターゲット)

⑥ 計算化学パイプラインへの応用
  • lib/molgen: PROTACリンカー生成ステップ追加 (ワーヘッド+E3バインダー固定→リンカー候補大量生成)
  • lib/molgen: 総合スコア関数をMolgenYamlカスタムスコアラーとして実装
  • lib/docking: UniDockRunnerをternary complex評価に拡張
  • zenodo 40複合体を社内ベンチマークとして利用可能
POI warhead + E3 binder → LinkerNet/DiffPROTACs
→ 250候補生成/複合体 → 総合スコア評価
→ UniDockRunner Top-K → 合成依頼
⑦ 限界・今後の課題
コンフォメーション品質の定量評価指標が粗く、モデル間の微妙な差を捉えにくい
PROTAC長分子への3D構造ベースモデルはGPUメモリが指数的に増大
汎用リンカーモデルの多くは小分子長さ前提で長PROTACに直接適用不可
ファーマコフォア評価がSchrödinger依存 (OSS代替整備が必要)

Code: github.com/JenniferKim09/PROTAC-benchmark

Data: zenodo.org/records/16265729

DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03212 | J. Chem. Inf. Model. 2026 | Code: github.com/JenniferKim09/PROTAC-benchmark | Category: machine_learning