Uni-PK — Interpretable Neural ODE for Pharmacokinetics

Uni-PK: Interpretable Neural ODE for Generalizable Pharmacokinetics

JCIM 2026, 66, 2640 — Cui, Ji, Guo, ... Sun (Sunshine Lake Pharma + DP Technology)

🎯 Uni-Mol + 個体共変量を NODE に joint embedding し C-t curve を end-to-end 予測

① 課題: PK モデリングの 2つのジレンマ

薬物動態 (PK) の予測は創薬初期の compound 選定と臨床期の個別投与設計を支えるが、(a) compartmental/PBPK は機構的解釈性が高い一方で構造的に異なる化合物に汎化できない、(b) ML/QSAR の parameter regression は柔軟だが PK パラメータ → C-t curve の再構成段階で誤差が cascade する、という相反する制約があった。さらに patient-specific factor (organ function, genetic polymorphism, disease state) を取り込む personalized PK は依然として open problem。

compartmental モデルは化合物構造を直接取り込めない

ML 系は parameter regression → ODE 復元で誤差累積

PopPK は化合物間 generalization に弱い

→ Uni-Mol pretrained 表現 + 個体共変量を NODE 係数に直接写し、C-t curve を end-to-end に学習

② Uni-PK アーキテクチャ

MolEncoder
Uni-Mol pretrained (transferable)
IndivEncoder
species, sex, BW, dose, route → MLP
Joint embedding M
concat → FFN+softplus → Cl_θ, V_θ, k_θ
NODE Solver
torchdiffeq Dopri5, rtol=1e-3
Time-decay loss
w(t)=exp(-12t/tmax) で peak 強調

📊 SMILES + covariate → NODE → C-t curve

③ Compartmental ODE 構造

Central compartment

dC₀/dt = dose - Cl_θ·C₀/V_θ - Σk_θ·(C₀-C_i)

Peripheral i

dC_i/dt = k_θ·(C₀-C_i)

Absorption (p.o.)

dC_{n+1}/dt = -k_a·C_{n+1}; +k_a·C_{n+1} を C₀ に

peripheral 室は phenomenological (解剖学的非対応)

④ データセット

セット	サンプル	特徴
Sunshine Lake ラット (内製)	2278	SD ラット i.v.+p.o., UHPLC-MS/MS
Novartis ヒト (公開)	50	多 dose / 多 route / sex/BW 含

13 disease categories で leave-one-disease-out cross-indication 評価。

disease label 無しでも UMAP に明確な disease-specific クラスタ形成 — 化学構造に semantics が encode

⑤ 評価指標 (PK 業界標準)

Log-MAE / Log-MSE
PR2 (R²>0 平均) / PR2 Ratio
Top-30% R² / Top-60% R² (best case)
W2F: 実測の [0.5, 2] 倍内
W5F: 実測の [0.2, 5] 倍内

C<0.01 は数値不安定性回避のため除外

⑥ Cross-indication 汎化結果

13 unseen disease で PR2 Ratio が高く、Top-30%/60% R² で best-case 性能を確認。disease 間の degradation が緩やか。Uni-Mol → from-scratch FFN に置換すると generalization が崩壊 (ablation で確認) → pretrained foundation model の転移が cross-compound 汎化の鍵。

NLME baseline は新規 indication で再 fit 必須
Uni-PK は zero-shot で W2F > 0.5 維持
ヒト 50 件で sex/BW/dose covariate 追加が有効

⑦ 限界

peripheral 室は phenomenological — PBPK 的 organ-specific 解釈は不可

internal データの化学空間バイアス (PROTAC/peptide etc 未検証)

ヒト 50 件 — population variance/uncertainty quantify 未実施

time decay hyperparameter (λ=12) はデータ依存

CYP2D6 多型など薬理遺伝学 covariate 未対応

stiff ODE で計算コスト上昇の可能性 — adjoint method 推奨

⑧ パイプラインへの統合

lib/molgen/scorers/uni_pk_scorer.py として MolgenYaml の scorer chain に組込
生成分子の AUC/Cmax/t1/2 を dose+route 変えて同時最適化
UniDockRunner の post-screening filter に PK 性質を追加
FEP の ΔG_bind と組合わせて in vivo target engagement を probabilistic 推定
社内ラット PK で fine-tune して企業内 chemical series 適応

⑨ Impact / OSS

NODE + foundation MolEncoder で PK の generalization を一段上げる
animal study を 30-50% 削減可能 (in silico screening 強化)
個別投与設計 (precision dosing) の道を開く
GitHub: emotionor/UniPKModel (MIT)
Web: funmg.dp.tech/uni-pk/
Data: opensource.nibr.com (Novartis)