Solvent-Site Prediction for Fragment Docking and Its Implication on FBDD

フラグメントドッキングへの水分子取り込みの大規模統計評価と新ベンチマーク Frag2Lead

🎯 結晶水・予測水のドッキング取り込み効果を網羅評価し、複数溶媒モデルの pick-best コンセンサスで再・交差ドッキング精度を底上げできることを示す。

① 背景と課題

FBDD バーチャルスクリーニングでは、低親和性で小さなフラグメントのポーズ予測・スコアリングが主要課題。結合部位の水分子（H 結合の供与/受容、橋渡し）をドッキングに含めるべきかは長年議論されてきたが結論は出ていない。

フラグメントは近接した複数極小に収まり誤ポーズを取りやすい

水取り込みの効果は標的・プログラム依存で一概に言えない

評価が再ドッキング中心で現実の FBDD シナリオを反映しない

→ 5 水モデル × 4 ドッキング設定を統計評価し、現実シナリオを模した交差ドッキング用ベンチマークを構築

② 手法の概要: 溶媒モデル × ツール × consensus

水モデル: dry/wet(結晶水)/rism(3D-RISM)/waterdock_fxx/gw34(GalaxyWater-CNN)。ツール: FlexX, HYDE再スコア, DOCK, DOCK_mod。各設定のポーズから pick-best で統合。

③ 本研究で示したこと

④ 主な結果 (a) DOCK の水依存性

④ 主な結果 (b) consensus の効果

④ 主な結果 (c) 交差ドッキング

④ 主な結果 (d) 段階的向上

⑤ テイクホームメッセージ

水は入れた方がよい(条件付き)
再ドッキングは概ね改善。ただし水を多く入れる DOCK は再ドッキング向上の反面、成長(LinF)を阻害。

単一最強は存在しない
最良の水モデル×ツールは標的・タスク依存。一つに賭けず複数設定を回すべき。

pick-best consensus
複数溶媒モデル(と複数ツール)の最良採用で再ドッキング97%, FinL 80%, LinF 72%。

成長には制約ドッキング
LinF はテンプレート/ファーマコフォア制約が水処理より信頼でき 22-24%→60-63%。

従来手法との比較

本研究のインパクト