OTMol — Robust Molecular Structure Comparison via Optimal Transport

OTMol: Robust Molecular Structure Comparison via Optimal Transport

Wei, Dai, Wu, Zhao, Y. Zhang & Cang — J. Chem. Inf. Model. 2025, 65(20), 11013-11028 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c02099

🎯 分子アライメントを fused supervised Gromov-Wasserstein 最適輸送として定式化：手動コスト関数なしで原子対応を決め、キラリティと結合連結性を保存

① 背景と課題

RMSD は柔軟リガンドの conformer から分子クラスタまで構造類似性評価に広く使われるが、その計算は正しい原子対応付けに依存する。従来は原子特性から作ったヒューリスティックなコスト行列を Hungarian アルゴリズムで解くため、分子内構造情報を活かしきれず化学的に無効な対応付けに陥りやすい。

原子順序の不一致（ソフト・実験パイプライン差）で誤割当が発生

水・希ガスクラスタなど対称配置では等価な割当が多数存在

鏡像反転を許す手法（ArbAlign）はキラリティを破壊する

→ 原子順序非依存・クラスタ対応・キラリティ保存の3性質を最適輸送で同時に満たす

② OTMol 手法概要

分子 A, B（座標・ラベル・隣接行列）
↓
コスト行列 C（ラベル一致0/不一致∞）
距離 D=(1-c)·D_euclid+c·D_geodesic
↓
fsGW: (1-α)⟨C,P⟩ + α·GW項
（α∈0.01..0.99 を走査）
↓
最低BCI集合→最低RMSD→Kabsch
（reflection禁止＝キラリティ保存）

fsGW OT

supervised OT（ラベル一致）＋ supervised GW（構造保存）の融合

クラスタは階層化：重心レベルで分子割当→ブロック sOT で原子割当。多分子複合体の many-to-one 誤割当を構造的に禁止。

③ 計算化学パイプラインへの応用

lib/md: RMSDAnalyzer に原子順序非依存・キラリティ保存の対応付けを追加
lib/md: BCI（結合連結性不整合）を新規トポロジー指標として実装
lib/molgen: 生成 conformer の重複・鏡像フィルタ。MolgenYaml スコアラー連携
lib/docking: ドッキングポーズ群のクラスタリング前処理として整列

実装ギャップ: GW/fused-GW ソルバ(POT)連携・cluster-aware 階層割当・BCI 指標が lib/md に未実装

④ 主な結果 (a) 結合連結性不整合 (BCI)

ArbAlign は ATP で 24.2%（O9+C2 誤割当）、Imatinib で 63.4%、生体分子平均 24.5±15.03%。OTMol は全ペアで BCI 0%。

④ 主な結果 (b) RMSD とキラリティ

ArbAlign の低RMSD(3.33Å)はBCI 63.4%で無効。OTMol は環状ペプチドで RMSD<0.5Å、ATP では 3キラル中心反転を回避。

④ 主な結果 (c) クラスタ整列と計算効率

水クラスタ・希ガスクラスタを階層割当で整列。1分子の原子が複数分子へ分割される ArbAlign の誤割当を防止。

O(n³)

理論計算量（実測 log-log 傾き <3）

200原子以上で高速

ArbAlign は100原子超で急増、OTMol は緩やか（M1 Pro 単一CPU）

メモリ多

GW/fGW 計算で大規模系のメモリ消費は ArbAlign より大

→ 速度で優位だがメモリがトレードオフ。Neon n=10〜1000、水クラスタ n=3〜30 で検証。

④ 主な結果 (d) 主要な発見

RMSD 単独は不十分—BCI=0 のときに限り低RMSDが良いアライメントを意味する
fsGW は手動コスト関数を排除—GW項が分子内距離（ユークリッド＋測地）を自動保存
Kabsch を reflection 禁止で使いキラリティ保存（ArbAlignは3キラル中心反転）
階層割当でクラスタの many-to-one 誤割当を構造的に禁止

限界: α 99通り走査・クラスタ l=100摂動で大規模スクリーニングへの直接適用は計算コスト的に課題。大規模系のメモリ消費大。