SHARP: Fragment-Based RL for Synthesizable Multi-objective Molecular Optimization

SHARP: Fragment-Based Hierarchical RL for Synthesizable Multi-objective Molecular Optimization

Kim, Ryu, Lee, Lee, Park & Seok (Seoul National Univ.) · DOI:10.1021/acs.jcim.5c01699 · J. Chem. Inf. Model. 2025, 65, 11601–11619

🎯 BRICSフラグメントRL×SEM合成マスク×複合報酬でVina score -8.5。専門家評価：15中12分子合成可能。

① SHARPアーキテクチャ：3コンポーネントの相乗効果

【第1段RL】アクション種別選択: 追加 / 削除 / 置換
↓
【第2段RL】フラグメント選択（ChEMBL34 BRICS分解ライブラリから）
↓
【SEM】合成可能性推定モデル → アクションマスク（合成困難フラグメントを禁止）
↓
【複合報酬】Vinaスコア × ファルマコフォアマッチング × SASA（分子サイズ制御）

原子レベル自己回帰の「局所最適解収束」と「合成可能性無視」という2課題を同時解決

② de novoデザイン比較（13受容体）

モデル	Vina(↓)	成功率(%)	合成可能率(%)
SHARP	-8.527	30.2	72.7
Pocket2Mol	-6.437	20.5	65.9
TargetDiff	-6.960	12.8	53.6
LiGAN	-7.640	14.2	75.5
DiffBP	-6.237	8.5	80.5

専門家逆合成評価: 15分子中12分子合成可能（8分子は容易）

③ アブレーション実験（SEMの効果）

SHARP（フル）: 合成可能率 72.7% / Vina -8.527

SHARP-SEM（SEMなし）: 合成可能率 5.6%（急落）/ Vina -11.478（高くなるが巨大分子）

SHARP-REW（報酬なし）: 成功率 62.9% / Vina -9.306

SHARP-ACT（階層なし）: 成功率 16.3% / 削除・置換なしでは探索不足

→ 3コンポーネント全てが不可欠であることを実証

④ 4タスクリード最適化（scaffold hopping強み）

タスク	Vina成功率(%)	Recovery率(%)
Scaffold hopping	40.6%	42.8%
Side chain decoration	46.7%	50.5% (sim)
Fragment growing	77.2%（success）	—
Linker design	89.1%（success）	—

TargetDiffのscaffold hopping recovery率14.4%に対してSHARPは42.8%（3倍）

⑤ 報酬関数の設計

Vinaドッキングスコア: 結合親和性を直接評価
ファルマコフォアマッチング: 特定HBD/HBA/疎水性特徴点との整合性
SASA: 分子サイズを制御し巨大分子生成を防止

制限: RL学習に多数のドッキング評価が必要（計算コスト高）。重みはターゲット依存でチューニングが必要。

⑥ パイプライン統合案

lib/molgen: SHARPをRLオプティマイザとして統合。UniDockRunnerが報酬計算のバックエンド。
lib/docking: Multi-component reward（Vina+Pharm+SASA）をUniDockRunnerの評価軸に拡張。
lib/fep: SEMをMMGBSAEngine前段の合成可能性フィルタとして活用。