GP-DNR — Robust Uncertainty Quantification for Molecular Property Prediction

GP-DNR: Robust Uncertainty Quantification for Molecular Property Prediction

Kötter, Singh, Matter, Hessler, Grebner — J. Chem. Inf. Model. 2025, 65, 10819-10831 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c00464

🎯 activity cliff(steep SAR)由来のML誤差を捉える不確実性指標DNRを提案。GP分散にDNR予測を足すだけで全データ分割で最頑健なUQを実現

① 背景と課題

分子物性（活性・ADMET）予測の機械学習モデルは創薬の意思決定に不可欠だが、誤予測は避けられない。誤予測を事前に見抜く不確実性定量化(UQ)はactive learningや物性最適化で必須であり、有望候補の早すぎる棄却を防ぐ。

モデル誤差の主因は2つ：(i) 訓練データに似た分子が無い未代表性、(ii) 似た構造で活性が急変するラフなSAR(activity cliff)。

Ensemble / MC Dropout / GP の不確実性は steep SAR 由来の誤差をほとんど捉えられない（friendly分割でROC AUC≈0.5）

データ分割法でUQ性能の見え方が激変し、先行研究(Green vs Hirschfeld)の結論の食い違いの一因に

→ SARラフネスをDifferent Neighbor Ratio(DNR)で定量化し、GP不確実性に加算する単純頑健なGP-DNRを提案

② GP-DNR手法

Morgan FP (r=2, 2048bit)
↓
Tanimoto近傍 (sim>0.5)
↓
DNR = |Δactivity|>1 logの近傍 / 全近傍
↓
DNR予測GP ⊕ 活性GP分散
↓
総合不確実性 (GP-DNR)

GP-DNR

未代表性(GP分散)＋SARラフネス(DNR)を直交的に統合

活性GP(Tanimoto kernel)の固有分散は非類似性を、DNR予測はactivity cliff性を担当。加算/最大値/逆分散重みで性能差なし＝頑健。

③ 計算化学パイプラインへの応用

実装ギャップ: DNR計算ユーティリティ・Tanimoto kernel GP・UQ評価ハーネス・friendly/unfriendly分割がlib未実装

④ 主な結果 (a) UQ性能比較 ROC AUC (mean over 4 splits)

GP-DNRが全分割平均でROC AUC 0.71と最良。次善(GP/Error 0.66)比で約10%改善。深層UQ(Ensemble/Dropout/BNN)はランダム(0.5)近傍。

④ 主な結果 (b) 較正誤差 ENCE (低いほど良)

GP-DNRのENCEは0.19でGP(0.48)・Error(0.53)を大きく下回り最良。次善比65%低減。BNN(MOPED)は13.07と桁外れに不安定。

④ 主な結果 (c) active learning加速

lead最適化を模したfriendly様シナリオで、不確実性誘導選択により残プールのMSEを低減。プールわずか10%追加での低減率：

-24%

Nav1.7 データセット (GP-DNR選択)

-16%

GSK3β / FXa データセット (GP-DNR選択)

≤ランダム

純GP不確実性ベース選択（friendlyでは情報量なし）

→ DNR付与がundersampled領域への選択を誘導し探索を加速。

⑤ テイクホームメッセージ

限界: 全近傍が異なる"unknown unknown"はフラグ不可。DNR予測器自体もラフSARで劣化。aleatoric/epistemicの完全分離は困難。