Torsion Angular Bin Strings (TABS) — Quantifying Molecular Flexibility

Torsion Angular Bin Strings (TABS): 分子フレキシビリティの離散表現と定量化

Braun, Katzberger, Landrum & Riniker (ETH Zurich) — J. Chem. Inf. Model. 2024, 64, 7917-7924 | DOI: 10.1021/acs.jcim.4c01513

🎯 各二面角をビン量子化した整数ベクトルでコンフォマーを表現。RMSDのサイズ依存問題を回避し、nTABSでコンフォメーション空間サイズの上限を2D記述子から推定

① 背景と課題

分子フレキシビリティ（柔軟性）は創薬・物性予測で頻用されるが定量化が難しい。多くの計算ワークフローではコンフォメーションアンサンブルを意味ある代表構造へ縮約する必要があるが、その定義とアンサンブルの完全性の保証が困難である。

回転可能結合数：整数値で粗視的、結合種ごとの自由度差を無視、定義が一意でない

Kier φ指数：立体異性体・位置異性体を区別できず、空間サイズ推定に不向き

heavy-atom RMSD：適切なしきい値が分子サイズに依存する既知の問題

→ トーション空間を離散化したTABSと、その総数nTABSで上限推定を与える

② TABS / nTABS 手法

回転可能結合 (SMARTS)
↓
ETKDGv3トーションプロファイル
（CSD由来・フーリエ級数, 最大多重度6）
↓
導関数から多重度・ビン決定
↓
二面角をビン番号へ量子化
= 整数ベクトル TABS
↓
nTABS = Σ代表TABS（対称性縮約後）

nTABS

コンフォメーション空間サイズの2D上限推定子

小中員環(3-11)は文献由来の状態数で置換、マクロ環(12-16)は補正上限を使用。グローバル対称性はグラフ自己同型で畳み込み（最小整数を代表に）。

③ 計算化学パイプラインへの応用

実装ギャップ: TABS離散表現・ETKDGv3導関数からのビン抽出・環状態テーブル・自己同型畳み込みがlib/mdに未実装

④ 主な結果 (a) TABS vs RMSD 一致度

Platinumデータセット(4548化合物)の低/中/高フレキシビリティ全群でTABS vs RMSDはPPV・NPVともに80%超。一方RMSD vs TFDは60%を超えず、TABSの方がRMSDと整合的。

④ 主な結果 (b) nTABS vs 実アンサンブル

500,000コンフォマーをRMSD 0.5 Åでpruningした実アンサンブルサイズとlog-logで良好に相関。差の中央値が-0.3 log単位とわずかに負で、nTABSが上限推定子として機能することを確認。

④ 主な結果 (c) 環状態数 & 性能

1-1.5 ms

cyclohexane 1コンフォマーあたりのTABS計算 (線形 O(N))

RMSDクラスタリングの O(N²) に対しTABSはO(N)。chair/boatはRMSD 0.33 Å（0.5 Å閾値では同一視）でもTABSは正しく区別。

⑤ テイクホームメッセージ

限界: CSD結晶構造由来プロファイル依存（溶液/気相は将来課題）、TABS間距離未定義、局所対称性は非縮約で過大評価、>16員環は非推奨。