AlphaFold2 はタンパク質の主鎖構造を高精度に予測するが、創薬応用、特にリガンド結合部位の保存性については依然議論がある。CASP15 を含む複数の先行研究は、AF2 モデルへの直接ドッキングが X 線結晶構造と比べ大きく成功率を落とすことを報告してきた。
→ ドッキングより粗解像度の「ホットスポット検出」なら AF2 モデルでも実用的精度が得られないかを体系評価する。
ドメイン分割＋シードアンサンブルが X 線基準を回復させる。
フラグメントクラスタは正確なポーズを要求しないため AF2 誤差に強い。
| 蛋白タイプ | 全長 AF2 | ドメイン単体 | 差分 |
|---|---|---|---|
| 単一ドメイン | ~93% | ~95% | +2% |
| 多ドメイン | ~83% | ~95% | +12% |
| 低 pLDDT 領域含 | ~78% | ~84% | +6% |
低 pLDDT は分割しても完全には回復しない。
n≈5〜10 シードで X 線並みに飽和。低 pLDDT 領域でも不確実性を捕捉。
ホットスポット検出はリガンドポーズを要求しないため、AF2 の局所誤差に対しドッキングより 1 桁感度が低い。
多ドメイン蛋白での精度低下（>10%）は inter-domain 配置誤差由来。ドメイン分割で X 線並みに回復。
5〜10 シードで AF2 確信度の低い領域もカバー。コスト見合いで現実的に運用可能。
マッピングは結合部位「位置」のみ。ポーズ精度問題は依然残り、後段の精緻ドッキング/MD が必要。