Improving ΔΔG Predictions with a Multitask Convolutional Siamese Network

McNutt & Koes (Univ. Pittsburgh) — JCIM 2022, DOI: 10.1021/acs.jcim.1c01497

🎯 FEP比で数桁高速なRBFE/ΔΔG予測をCNN Siameseネットワーク＋4成分マルチタスク損失で実現し、リード最適化のin silico加速を図る

① 背景と課題

リード最適化において相対結合自由エネルギー（RBFE / ΔΔG）は化学修飾の効果を定量化する重要指標。FEP/TI法は精度が高い（～1 kcal/mol）が、1日4変換程度の低スループットがボトルネックとなっている。DLによる直接予測はスループットの問題を解決する有望な代替手段であるが、汎化性能と精度の両立が課題。

新規タンパク質ファミリーへのゼロショット汎化は平均Pearson's R≈0（ランダムと同等）

既存Siamese CNN（Jiménez-Luna et al.）は損失関数の設計が単純でΔΔGとΔGの一貫性を担保できない

→ 4成分マルチタスク損失の導入で潜在空間を正則化し、特にL_consistencyが性能向上に寄与

② アーキテクチャ概要

Protein-Ligand A (voxel) ──→ CNN Arm (共有重み)
Protein-Ligand B (voxel) ──→ CNN Arm (共有重み)
↓ latent_A − latent_B
→ Linear → ΔΔG pred
↓ latent_A, latent_B → Linear → ΔG_A, ΔG_B pred

libmolgridで3Dボクセル化（Default2018 or Dense CNN）
潜在ベクトル差分がΔΔGの対称性を内包
最大2Å平行移動＋ランダム回転でデータ拡張

③ 4成分マルチタスク損失

損失成分	重み	役割
L_ΔΔG	α=10	ΔΔG直接予測MSE
L_ΔG	β=1	各複合体の絶対ΔG補助損失
L_rotation	γ=1	回転不変性正則化
L_consistency	δ=1	ΔG差分とΔΔGの一貫性（最重要）

L_consistencyを省略→R: 0.553→0.082

最も重要な損失成分（アブレーション実験）

④ 主な結果 (a) 遡及的リード最適化

本手法は先行モデルに対してPearson's Rで有意改善。Denseは少ない学習データで優位。

④ 主な結果 (b) Few-shot汎化

新規タンパク質ファミリーへのゼロショット性能は≈0だが、4ペア以上のfine-tuningで有意改善。

④ 主な結果 (c) アブレーション

モデル設定	R	RMSE (pK)
Standard（全損失）	0.553	1.11
No L_ΔΔG	0.551	1.12
No L_ΔG	0.459	1.27
No L_rotation	0.556	1.11
No L_consistency	0.536	1.14
No L_ΔΔG+Cons.	0.082	1.24
Concatenation	0.554	1.11
No Siamese	0.500	1.15

L_ΔG・L_consistencyが最重要; L_rotationはデータ拡張で代替可能

⑤ 限界点と実装提案

新規タンパク質ゼロショットはランダムと同等（実用には≥4リガンドペアが必要）

電荷変化・コアホッピングを含む系列への汎化は困難（Schindler et al.）

3D voxel表現の回転不変性はデータ拡張に依存（GNNより本質的に不利）

lib/fepへの実装提案:

SiameseRBFENetをMMGBSAEngineの高速フィルタとして統合
congeneric series優先化のスクリーニングパイプライン構築
L_consistency設計を他のΔGモデルへ転用