Advances in Computational Methods for PROTAC Drug Discovery
Martinez-Cortés, Velázquez-Martínez, Medina-Franco (DIFACQUIM/UNAM) | Drug Discovery Today Vol.31 No.2, 2026年3月 | DOI: 10.1016/j.drudis.2026.104627
🎯 30件超が臨床試験入りしたPROTAC創薬の計算手法を6段階設計工程に沿って網羅的にカタログ化。実際に使えるソフトウェアリソースの実用索引として機能する。
① 背景と課題

PROTACは二官能性分子でPOI阻害ではなくE3リガーゼ介在のユビキチン化→プロテアソーム分解を誘導する。ARV-471（BRD4 PROTAC）がPhase IIIに到達し計算設計の合理化が急務。

データ希少性: PROTAC-DBの公開活性データは数千件規模で汎化に不十分
三元複合体構造: 高分解能POI–PROTAC–E3共結晶が少なくモデル精度に限界
bRo5 ADMET: 既存ADMETモデルはRo5以内前提——MW 700〜1100 DaのPROTACに非適合

→ 本レビューはPROTAC設計の「使えるツールカタログ」として6段階を体系化する

② 手法: 6段階 PROTAC設計ワークフロー
PROTAC設計 6段階 ①DB Target ②WH/E3 選択 ③リンカー 設計 ④三元複合 体MD ⑤DC50 予測 ⑥bRo5 ADMET exit vector → 三元複合体安定性 → ユビキチン化コンピテンス DC50/Dmax RMSE: ~0.5〜1.0 log単位（PROTAC-DB交差検証） FRODOCK + MD ポーズ RMSD: 2〜4 Å（BRD4系参照クリスタル） 30件超 が臨床試験入り（ARV-471 Phase III 等）
② 手法: 三元複合体モデリング

FRODOCK + ROSETTADock: POI–E3リガーゼ間のPPIドッキングでユビキチン化コンピテントな配置を探索。exit vectorの方向が決定因子。

GROMACS/AMBER MD: 三元複合体の動的安定性・H-bond占有率・界面面積を評価。

exit vector
リンカーの空間方向——三元複合体形成の計算最適化の中核
③ 本研究で示したこと（要点）
  • PROTAC設計の6段階をツール別にTable 1〜4で完全カタログ化
  • DC50/Dmax予測モデル（GNN/RF）のRMSE 0.5〜1.0 log（PROTAC-DBベンチマーク）
  • FRODOCK/ROSETTADock + MDで三元複合体ポーズ予測（RMSD 2〜4Å）
  • bRo5化学空間でのADMET予測に既存ツールの再学習が必要であることを明確化
④ 主な結果 (a) DC50予測精度比較
DC50予測 RMSE (log単位) — 低いほど良い 0.5 GNN RF 線形回帰 ~0.5 ~0.7 ~1.0 RMSE
④ 主な結果 (b) 主要データベース
DB内容件数
PROTAC-DB構造・DC50・Dmax~6000件
PROTAC-Pedia文献収集型~4000件
ChEMBL汎用活性DB数百万件
PDB (PROTAC)三元複合体構造数十件
④ 主な結果 (c) 三元複合体ドッキング精度
RMSD 2〜4 Å
FRODOCK+ローカル最適化 vs BRD4系参照クリスタル
0.5〜1.0 log
GNN/RF による DC50 予測RMSE（PROTAC-DB交差検証）
30件超
臨床試験中PROTAC（ARV-471 Phase III 等）
④ 主な結果 (d) lib 統合ロードマップ
lib/docking
UniDockRunner三元複合体対応 + ProLIFによるexit vector/界面面積評価
lib/fep
PROTAC-DB由来DC50データでMMGBSA出力→分解効率予測モデル構築
lib/molgen
MolgenYamlにDC50スコア + bRo5 ADMET乗算型報酬を組み込む
⑤ テイクホームメッセージ
exit vectorの計算最適化が三元複合体設計の核心
リンカー選択時にexit vectorを評価するツールをlib/dockingに追加することが最優先実装課題
DC50/Dmax予測はGNNが最良（RMSE ~0.5 log）
PROTAC-DB由来データで訓練したGNNをMMGBSAEngine後の分解効率フィルタとして lib/fep に追加
FRODOCK・ROSETTADockが三元複合体ドッキング標準
UniDockRunnerの三元複合体対応版への拡張 or FRODOCK連携をlib/dockingの次期マイルストーンに設定
bRo5 ADMETモデルの整備が急務
既存ADMETツールはRo5前提——PROTAC（MW 700〜1100 Da）向けに再学習したモデルをlib/dockingに統合
PROTAC vs 低分子 計算設計の違い
観点低分子PROTAC
複合体次数2体（分子+タンパク）3体（POI+PRT+E3）
MW<500 Da（Ro5）700〜1100 Da（bRo5）
ドッキングUniDock/GlideFRODOCK/ROSETTADock要
ADMET既存ツール適用可bRo5再学習が必要
主指標IC50/KdDC50/Dmax
本研究のインパクト
  • lib/dockingにexit vector評価とFRODOCK/ROSETTADock連携を追加することでPROTAC三元複合体設計が可能に
  • PROTAC-DBのDC50データでMMGBSA後処理モデルをlib/fepに構築——分解効率予測の第一歩
  • lib/molgenのMPOにDC50スコア+bRo5 ADMETを追加してPROTACリンカー生成パイプラインを完成させる
Martinez-Cortés, Velázquez-Martínez, Medina-Franco. Advances in Computational Methods for PROTAC Drug Discovery. Drug Discovery Today. 31(2), 2026. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2026.104627