Hit Identification in Ultra Large Virtual Screening

Hit Identification in Ultra Large Virtual Screening: An Integrative Review and Future Challenges

Fang, Sim et al. (Swinburne Univ./NUS) | Drug Discovery Today, 2026年1月 | DOI: 10.1016/j.drudis.2026.104616

🎯 数十億〜兆件規模のmake-on-demandライブラリへの超大規模VS（ULVS）戦略を整理。階層的スクリーニング・MLサロゲート・アクティブラーニング・GVSの4パラダイムを体系化する。

① 背景と課題

Enamine REAL（36B件）・GalaXi（>100B件）等のtrillion-scale make-on-demandライブラリが登場。従来のDOCK/Glide全件ドッキングはこのスケールに適用不可能であり、新世代ULVSパラダイムが必要。

古典的全件ドッキング: 36B件 × ~1秒/分子 = ~1000年以上の計算時間（単一GPU）

アクティブラーニングのバイアス: 既知活性空間に集中し新規スキャフォールド発見の障壁

ヒット率の検証: ドッキングスコアと実験活性の相関が依然として課題

→ 4段階階層スクリーニング + MLサロゲート + ALループで億件スケールへの現実的対応が可能

② 手法: 4段階階層スクリーニング

② 手法: アクティブラーニング & GVS

アクティブラーニングループ: 各ラウンドのヒット情報でMLモデルを再訓練→探索効率を反復改善。

生成的VS（GVS）: Thomas/Bender（2026）——既存ライブラリを生成的最適化で探索するハイブリッドアプローチ。

36B件

Enamine REAL ライブラリ（make-on-demand）

>100B件

GalaXiライブラリ（trillion-scale）

③ 本研究で示したこと（要点）

④ 主な結果 (a) ライブラリ拡大とヒット率

④ 主な結果 (b) ULVS 4パラダイム比較

パラダイム	速度	精度	新規性
階層的スクリーニング	★★★★	★★★	★★
MLサロゲート	★★★★★	★★★	★★★
アクティブラーニング	★★★	★★★★	★★★
GVS（生成的VS）	★★★	★★★★	★★★★★

④ 主な結果 (c) 主要実装例

Deep Docking

ドッキングスコア近似MLサロゲート（GitHub公開）

ChemSTEP

階層的スクリーニング（AmpCでヒット率60%実証）

ORCA

MLサロゲート型大規模スクリーニング

④ 主な結果 (d) lib/docking への統合指針

UniDockRunner

4段階階層化の③精密ドッキング層として Enamine REAL に適用可能

MMGBSAEngine

④最終評価層として階層スクリーニングの末端に統合

lib/molgen ALループ

スクリーニングヒットを次の生成設計にフィードバックする閉ループ

⑤ テイクホームメッセージ

ライブラリが大きいほどヒット率が上がる逆直感
ChemSTEP: 1M→36B件でヒット率12%→60%。大規模化は精度向上のチャンス

4段階階層化をlib/dockingに実装
LBVS→MLサロゲート→UniDockRunner→MMGBSAEngineの段階的フィルタで Enamine REAL 対応が現実的

アクティブラーニングで反復改善
スクリーニングヒットでMLモデルを再訓練するALループをlib/molgenのフィードバック機構として実装する

GVSが次世代ULVSパラダイム
既存ライブラリを生成的最適化で探索するGVSはlib/molgenとlib/dockingの統合の最良のユースケース

ライブラリ規模別推奨手法

本研究のインパクト