Generative AI-enhanced virtual screening: a hybrid strategy for novel ROCK2 inhibitors
生成AI(AutoMolDesigner)×古典docking 仮想スクリーニングの融合で IPF 治療標的 ROCK2 の新規阻害剤を発見
🎯 生成AIで標的特化ライブラリを作り古典dockingの信頼性で評価する hybrid 戦略により、構造新規かつ高活性・高選択性の ROCK2 阻害剤をヒット率6倍で取得する
① 背景と課題

IPF は生存期間中央値 3-5 年の予後不良疾患で、ROCK2 過剰発現が線維化を駆動する。ROCK2 阻害は有望だが、既存薬は線維化を逆転できず、阻害剤探索には次の壁がある。

既知 ROCK 阻害剤は ROCK1/2 選択性が低く ATP 競合・ヒンジ結合に偏りスキャフォールド多様性が乏しい
古典 docking 主導 VS は偽陽性が多く化学空間・新規性に限界(古典VS最良ヒット F5 は IC50 5.58 µM、Met172 と水素結合できず)
純粋な生成 AI 創薬は湿式検証(in vitro/in vivo)が乏しいことが多い

→ 生成 AI と古典 VS の長所を統合し、新規性・効率・検証を同時に満たす hybrid 戦略を構築

② 手法の概要: AutoMolDesigner hybrid VS
AutoMolDesigner ハイブリッドVSパイプラインChEMBL事前学習RNN1段:1170阻害剤×20 SMILES2段:F5シード×256 SMILES温度1.25生成25,996化合物QED/SA/dock/逆合成 filter

ChEMBL 事前学習 RNN を ①1170 阻害剤(×20) ②docking ヒット F5(×256)で二段転移学習。温度1.25で 25,996 化合物を生成し QED/SAscore/6ED6 docking/逆合成スコアでカスケード絞り込み。

③ 本研究で示したこと
  • 二段転移学習+SMILES enumeration で標的特化仮想ライブラリ(25,996化合物)を生成
  • 多段フィルタで 20 候補に絞り、17 合成中 8413 が IC50=0.12 µmol/L の新規ヒット
  • ヒット率を 1.03%→5.88%(約6倍)へ向上、F5(5.58 µM)より活性も大幅改善
  • cyano 基-Glu170 水素結合が活性・33倍 ROCK2 選択性の鍵(MD/MM-GBSA)
④ 主な結果 (a) ヒット率向上
1.03古典VS 1/975.88Hybrid 1/17ヒット率 (%) 約6倍向上
④ 主な結果 (b) ROCK2 活性
5.58F50.1284130.105KD025ROCK2 IC50 (µmol/L)
④ 主な結果 (c) 選択性
0.12ROCK24.0ROCK18413 IC50: 33倍 ROCK2選択性
④ 主な結果 (d) 絞り込み funnel
生成AI強化スクリーニング絞り込み生成仮想ライブラリ25,996QED>0.3 / SAscore<5filterdocking < -11.8 kcal/mol227逆合成 RAscore=120 候補合成→活性ヒット8413 (1/17)
⑤ テイクホームメッセージ
生成×古典の融合
古典VSヒットを生成シードに再利用し、標的特化ライブラリを作ってから docking 評価する設計が鍵
定量的効率向上
ヒット率 1/97→1/17 (約6倍)、活性も 5.58→0.12 µM へ約50倍改善
構造新規ヒット 8413
UMAP で既知阻害剤と非重複の新規ベンズイミダゾール骨格、cyano-Glu170 水素結合が要
湿式まで一気通貫
キナーゼ80パネル選択性・HPF細胞・BLM誘発IPFマウスで抗線維化効力を実証
古典VS vs Hybrid 比較
項目古典docking VS (F5)Hybrid 生成AI (8413)
ライブラリ既存 68,448 (ChemDiv+自社)生成 25,996 (標的特化)
ヒット率1/97 (1.03%)1/17 (5.88%)
ROCK2 IC505.58 µmol/L0.12 µmol/L
ROCK1選択性約7倍 (39.5/5.58)33倍 (4.0/0.12)
ヒンジ水素結合Met172と形成不可Glu170とcyano基が形成
構造新規性既知空間内既知と非重複(UMAP)
本研究のインパクト
  • 生成 AI と古典 VS を結合する再利用可能な創薬パラダイムを実証(コード公開)
  • IPF 治療に向けた高活性・高選択性リード 8413 を取得(in vivo 有効)
  • 古典 docking のヒットを生成モデルのシードに使う転移学習設計が他標的へ応用可能
J. Guo, C. Fan, Y. Liu, et al. (Y. Wang, S. Wu, D. Wang, corresponding). Generative AI-enhanced virtual screening: a hybrid strategy for novel ROCK2 inhibitors. Chinese Chemical Letters. 2026. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2026.112860 · Code: https://github.com/fancheng235/AI_ROCK2